199153. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új adenozin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199153 enyhe reakciókörülmények alkalmazásával, amelyek a molekula egyéb szerkezeti részeit nem károsítják. Alkalmas hidroxilcsoport védőcsoportok lehetnek például az 1—6 szénatomszámú alkilcsoport, a tetrahidro-piranil-csoport, a metoxi-metil-csoport, a (metoxi-etoxi)-metil-csoport, a t-butil-csoport, a benzilcsoport és a trifenil-metil-csoport. Az 1—6 szénatomszámú alkilcsoport alatt 1—6 szénatomszámú telített egyenes vagy elágazó szénláncú ciklusos szénhidrogén gyököt értünk. Előnyös 3’-hidroxilcsoportra és A2 csoportra (amennyiben A2 jelentése hidroxilcsoport) alkalmazott védőcsoport a 2\3’-0-izopropilidén-csoport, amelyet a szabad hidroxilcsoport és aceton reakciójával képezünk. Alkalmas aminocsoport védőcsoportok például a benzoilcsoport, a formilcsoport, az acetilcsoport, a trifluor:metil-csoport, a ftalilcsoport, a tozilcsoport, a benzol-szulfonil-csoport, a benziloxi-karbonil-csoport, a szubsztituált benziloxi-karbonil-csoport (például a p-klór-, p-bróm-, p-nitro-, p-metoxi-, o-klór-, 2,4-diklór- és 2,6-diklór-származékok) a t-butoxi-karbonil-csoport (Boc), a t-amiloxi-karbonil-csoport, az izopropoxi-karbonil-csoport, a (2-(p-bifenil)-izopropiloxi)-karboniI-csoport, az alliloxi-karbonil-csoport, a ciklopentiloxi-karbonil-csoport, a ciklohexiloxi-karbonil-csoport, az adamantiloxi-karbonil-csoport, a fenil-tiokarbonil-csoport és a trifenil-metil-csoport. Előnyösen alkalmazható aminocsoport védőcsoport a dibenzoilszármazék, amelyet a nem védett vegyület és benzoil-klorid reakciójával állítunk elő. A b. reakciólépésben a megfelelően védett 5’-hidroxil-származékot (III) oxidáljuk és a megfelelő aldehidet (IV) állítjuk elő. Előnyösen alkalmazható oxidálószer diciklohexil-karbodiimid, metil-foszfonsav vagy diklór-ecetsav és dimetil-szulfoxid. A (IV) aldehidet olyan származékká alakíthatjuk, amely a vegyület kezelését, tisztítását vagy jellemzését elősegítheti és ezt a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal végezhetjük. Például Ranganathan és munkatársai. (J. Org. Chem., 39, 290 (1974)) eljárása szerint a vegyületet 5’,5’-(N,N-difenil-etiléndiamino)-származékká alakíthatjuk. A c. reakcilépésben (V) 5’,5’-dihalo-származékot (azaz "X(Han (XHai) C" származékot) képezünk a (IV) megfelelő aldehid és (dietil-amino)-kén-trihalogenid vagy hasonló halogénezőszer reakciójával. A (dietil-amino)-kén-trihalogenid előnyösen alkalmazható reagens. A d. reakciólépésben az (V) 5’-dihalo-származékból hidrogénhalogenidet eliminálunk és (VI) telítetlen származékot (azaz + (H)(XHai) C ” származékot) állítunk elő.A hidrogénhalogenid eliminációra alkalmazott előnyös reagens a kálium-t-butoxid dimetil-szulfoxid jelenlétében. Az e. reakciólépésben a szakirodalomban ismert szokásos eljárásokkal a hidroxilcso-3 port védőcsoportokat eltávolítjuk. Például a 2’,3’-O izopropilidén-csoportot a (VI) vegyület vizes trifluorecetsavvai történő reagáltatásával távolíthatjuk el. A (Z) és (E), (VII), illetve (VIII) izomereket a szintézis során ebben a lépésben szokásos szakirodalomban ismert elválasztási módszereket alkalmazva elválaszthatjuk egymástól. Más eljárás szerint az (E) és (Z) izomerek elválasztását az f. és g. reakciólépésekben leírt aminocsoport védőcsoportok eltávolítása reakciója után is elvégezhetjük. Az f. reakciólépésben és a g. reakciólépésben a (Z) és (E) izomerekből, azaz a (VII) és (VIII) izomerből az aminocsoport védőcsoportot a szakirodalomban ismert eljárásokkal eltávolítjuk. Például a benzoilcsoport aminocsoport védőcsoportokat ammóniával végzett hidrolízissel távolíthatjuk el. Az A. reakcióvázlatban leírt általános szintézisben alkalmazott kiindulási anyagok könynyen előállíthatok a szakirodalomból ismert eljárásokkal, például a J. Med. Chem. 25, 626(1982) cikkben ismerteit eljárás alkalmazásával. Egyéb kiindulási anyagok a megadott referencia eljárással analóg eljárásokkal, valamint más, szakirodalomban ismert szokásos eljárásokkal állíthatók elő. Az alábbi példában részletesen bemutatjuk az A. reakcióvázlatban leírt általános eljárást. 1. példa (Z) és (Ej^’.S’-Didehidro-S’-deoxi-S’-fluor-adenozin a. reakciólépés: N6-Benzoil-5’-deoxi-2’,3’-0- -izopropilidén-5’,5’-adenozin Az adenozint 2’,3’-acetoniddá alakítjuk, majd N6-benzoil-származékká alakítjuk Smrt és munkatársai (Coll. Czech. Chem. Comm. 29, 224(1964) eljárása szerint. b. reakciólépés: N6,N6-Bisz-benzoi!-5-deoxi-2’,3’-0-izopropilidén-5’,5’- (N.N’-difeni!-etiléndiamino) -adenozin Az N6-benzoil-5’-deoxi-2’,3’-0-izopropilidén-adenozint Ranganathan és munkatársai (J. Org. Chem. 39, 290 (1974)) eljárása szerint N6-benzoil-5’-deoxi~2’,3'-0-izopropilidén-5\5’- (N,N’-difenil-etiléndiamino)-adenozinná alakítjuk. A termék 2,96 g-ját 10 ml piridinben oldjuk és jeges hűtés közben 1,15 ml (9,9 mmól) benzoil-kloridot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A terméket 100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és rotációs készüléken vákuumban bepároljuk. 4,07 g sárga habos anyagot kapunk, amelyet 40 mm X 10 cm oszlopon, szilikagélen, 4% etil-acetát/96% diklór-metán eluens alkalmazásával gyorskromatográfia segítségével tisztítunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és sárga olajos anyagot kapunk. Az olajos anyagot háromszor etanolban oldjuk és az etanolt elpárologtatjuk. 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
