199153. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új adenozin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

199153

Szilárd anyagot kapunk, amelyet 50 ml etanollal eldolgozunk, majd leszűrjük. Ezután a szilárd anyagot vákuumban megszárítjuk és 2,67 g címbeli vegyületet kapunk (o.p.: 135—138°C).

NMR(CDC13, 90 MHz):

6:1,30 (3H, s), 1,50 (3H, s), 3,3—3,7 (4H, m), 4,55 (1H, m), 5,1 (2H, d, J=2 Hz), 5,65 (1H, d, J=2 Hz), 6,1 (1H, s), 6,3—7,8 (21H, m), 8,4 (1H, s).

b. reakciólépés folytatása: N6,N6-Bisz-benzoil-2’,3’-0-izopropilidén-adenozin-5’-aldehid

2,64 g (3,73 mmól) N6,N6-Bisz-benzoil-5’-deoxi-2’,3’-0-izopropilidén 5’,5’- (N,N’-difenil-etiléndiamino)-adenozin 370 ml diklór-metánban készült 0°C-os oldatához 1,56 g (8,3 mmól) p-toluol-szulfonsav monohidrát 180 ml acetonban készült oldatát adjuk. Az elegyet 1,5 óráig keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet rotációs bepárlón bepároljuk és a maradékot 200 ml diklór-metán és víz között megosztjuk. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott habos maradékot (2,10 g) 200 ml benzolban oldjuk és Dean-Stark készülékben 1 óráig az oldatot visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 2,06 g címbeli vegyületet kapunk. (Az NMR spektrum szerint az anyag 80%-nál nagyobb tisztaságban aldehid termék.)

NMR (CDCI3, 90 MHz):

6: 1,40 (3H, s), 1,70 (3H, s), 4,65 (1H, s), 5,3 (1H, d, J=7Hz), 5,45 (1H, széles d, J=7Hz), 6,2 (1H, s),7,2—7,8 (10H, m), 8,10 (1H, s), 8,45 (fő csúcs) és 8,55 (1H összesen, két s), 9,3 (1H, s, CHO).

c. reakciólépés: N6,N6-Bisz-benzoil-5’-deoxi-5’,5’-difluor-2’,3’-0-izopropilidén-adenozin

6,5 g N6,N6-bisz-benzoil-2’,3’-0-izopropilidén-adenozin-5’-aldehidet 40 mm X 7 cm, szilikagél oszlopon, 15% etil-acetát/85% diklór-metán eluens alkalmazásával gyorskromatográfia segítségével tisztítunk. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint valamenynyi UV aktív frakciót egyesítünk és 5,2 g habos anyagot kapunk. A habot 200 ml benzolban 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk és 4,65 g tisztított N6,N6-bisz-benzoil-2’,3’-0-izopropilidén-adenozin-5’-aldehidet kapunk. 3,90 g 5’-aldehidet 25 ml kálciumhidridről desztillált diklór-metánban oldunk és 3,2 ml (3 ekvivalens) (dietil-amino)-kén-trifluoridot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 6 óráig keverjük, majd kloroformmal hígítjuk és 50 ml kevert telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük. A terméket 400 ml kloroformmal extraháljuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 3,6 g habos anyagot kapunk, amelyet 40 mmX 12 cm szilikagél oszlopon, 4% etil-acetát/96% kloroform eluens alkalmazásával, gyorskromatográfia segítségével tisztítunk. A címbeli vegyületet (738 mg) vé- 4

5

konyréteg-kromatográfia segítségével izoláljuk (R/=0,6 10% etil-acetát/90% diklór-metán eluens).

NMR (CDCI3, 300MHz):

6: 1,42 (3H, s), 1,65 (3H, s), 4,42—4,53 (1H, három m), 5,27 (1H, dd, J=7,2; 5,9), 5,39 (1H, dd, J=l,7; 6,0), 5,96 (1H, td, J=5,5; 4,5), 7,34-7,52 (6H, m), 7,85 (4H, d, J=7,2), 8,15 (1H, m), 8,67 (1H, s).

19F-NMR (CDCI3, 282MHz, ppm külső CDC13): —54,87 (ddd, J=12,4; 55,2; 299,0);

—50,71 (ddd, J= 10; 55,2; 299,1).

MS (FAB-Xenon): M+1=536 Elemanalízis a C27H23F2N505 képlet alapján: számított: C 60,56; H 4,33; mért: C 60,26; H 4,44.

d. reakciólépés: N6-Benzoil-4’,5’-didehidro - -2’,3’-0-izopropilidén-5’-deoxi-5’-fluor-adenozin

401 mg (0,75 mmól) porított N6,N6-bisz-benzoil-5’-deoxi-5’,5’-dif luor-2’,3’-0-izopropilidén-adenozin és 335 mg (4 ekvivalens) kálium-t-butoxid 2 ml dimetil-szulfoxidban (amelyet kálcium-hidridről desztillálunk) készült elegyét nitrogén atmoszférában 21 óráig keverjük. A reakciót 4 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk, majd a terméket etil-acetáttal extraháljuk. 274 mg sárga olajos anyagot kapunk, amelyet 20 mm X 15 cm szilikagél oszlopon, 30% etil-acetát/70% diklór-metán eluens alkalmazásával gyorskromatográfia segítségével tisztítunk. A két közeli foltot (R/=0,55, vékonyréteg-kromatográfia, etil-acetát eluens) tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert elpárologtatjuk. 183 mg címbeli vegyületet kapunk, amely 2:1 arányban két izomert tartalmaz.

NMR (CDCI3, 300 MHz):

6: 1,34 és 1,37 (kisebb), (összesen 3H, két s), 1,49 (3H,s), 5,35—5,38 (1H, m), 5,56 és 5,90 (összesen 1H, d, J=4 és m), 6,23 (széles s, kisebb) és 6,25 (1H összesen), 6,43 (d, J=74, fő) és 6,81 (d, J=77; összesen 1H), 7,39—7,98 (6H, m), 8,646 (f) és 8,653 (kisebb; két s, összesen 1H), 9,05 (1H, széles, NH).

19F-NMR (282 MHz, ppm külső CFC13): — 158,94 (d, J=74, fő), 174,4 (d, J=77, kisebb).

MD(C1) M+l=412.

e. reakciólépés: N6-Benzoil-4’,5’-didehidro-5’-deoxi-5’-fluor-adenozin

178 mg N6-benzoil-4’,5’-didehidro-2’,3’-0- -izopropilidén-5’-deoxi-5’-fluor-adenozin (2:1 izomer keverék) 2 ml hideg trifluor-ecetsav és víz elegyében (4:1) készült oldatát 50 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot 20 mmX 14 cm szilikagél oszlopon, etil-acetát eluens alkalmazásával, gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk. A megfelelő

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65