199153. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új adenozin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199153 A találmány új (I) általános képletű adenozinszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A vírus növekedésében, a sejtek vírusos szaporodásában vagy módosulásában, a rosszindulatú sejtek növekedésében és olyan folyamatokban, mint például a chemotaxis és a szekréció, számos biológiai folyamatban szerepet játszanak az S-adenozil-L-metionin (AdoMet) függő transzmetilezési reakciók (lásd P.M.Ueland, Pharm, Reviewa, 34, 223 (1982) közleményét). Ezeket a transzmetilezési reakciókat általában különféle transzmetilázok katalizálják, amelyek metil donor szubsztrátként AdoMet-et használnak fel számos metil-akceptor szubsztrát, mint például katekolok, norepinefrin, hisztamin, szerotonin, triptamin, membrán foszfolipidek, bizonyos fehérjék lizilcsoportja, arginilcsoportja, hisztidilcsoportja, aszpartilcsoportja, glutamilcsoportja és karboxilcsoportja, tRNA és mRNA és DNA metilezésében. Ezekben a transzmetilezési reakciókban S-Adenozin-L-homocisztein (AdoHcy) keletkezik melléktermékként amikor az AdoMet vegyületből a rrçetilcsoport a metil-akceptor szubsztrátra kerül át. Az Adó Hcy-ről kimutatták, hogy lehetséges visszacsatolási inhibitora az AdoMet függő transzmetilezési reakcióknak. Ezt a viszszacsatolásos transzmetilázokra kifejtett inhibiciót az AdoHcy S-Adenozil-L-homocisztein hidroláz által végzett biológiai lebontása szabályozza, amely belső egyensúlyi szabályozást gyakorol a szövetek AdoHcy tartalmára. A szakemberek szerint az S-adenozil-L-homocisztein hidroláz aktivitása igen fontos szerepet játszik a szövet AdoHcy tartalmának szabályozásában és ezen tulajdonságán keresztül szabályozza az AdoMet függő transzmetilezési reakciókat is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az S-adenozil-L-homocisztein hidroláz inhibitorai. Ezek a vegyületek ennél fogva inhibiálják az AdoHcy természetesen lefolyó biológiai lebomlását és magas szövet AdoHcy koncentrációt eredményeznek. Ugyanakkor az AdoHcy magas szövetbeni koncentrációja visszacsatolásos inhibiálást fejt ki számos AdoMet transzmetilezési reakcióra, amelyek különféle biológiai folyamatokkal mint például a sejtek vírusos növekedésével, replikációjával és transzformátásával, rosszindulatú sejtnövekedéssel és például chemotaxis-szal és szekréciós folyamatokkal kapcsolatosak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ennél fogva alkalmasak a fenti biológiai folyamatok inhibiálására és ezek végső felhasználása mint terápiás szer lehet olyan betegek kezelésére, akik különféle patalógiás állapotban vannak, amely állapot ezen folyamatok következménye és így alkalmasak például vírusos fertőzések és daganatos betegségek kezelésére. 2 1 A találmány tárgya eljárás új adenozinszármazékok előállítására, amelyek alkalmasak S-adenozil-L-homocisztein hidroláz inhibiálására és ennél fogva vírusellenes és daganatellenes szerként alkalmazhatók. A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű adenozinszármazékok vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben X, és X2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom azzal a feltétellel, hogy X, és Xj legalább egyikének jelentése mindig halogénatom, A, és A2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxilcsoport azzal a feltétellel, hogy amennyiben A, jelentése hidroxilcsoport, A2 jelentése hidrogénatom, és amennyiben A2 jelentése hidroxilcsoport. A, jelentése hidrogénatom. A találmány tárgya továbbá eljárás az AdoMet-függő transzmetilezési reakció inhibiálására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény felhasználható daganatos betegségben szenvedő beteg kezelésére, vagy daganatos betegségben szenvedő beteg daganat-növekedésének szabályozására, továbbá vírusos fertőzésben szenvedő beteg kezelésére, vagy vírusosán fertőzött beteg vírusos fertőzésének szabályozására. A találmány szerinti eljárás leírásában „halogénatom“ vagy „X^i“ elnevezés alatt fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk. Az (I) általános képletű adenozinszármazékokat, amelyekben X, vagy X2 egyikének jelentése hidrogénatom, a szakember előtt jól ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Egy általános előállítási eljárást mutatunk be az A. reakcióvázlaton, ahol hacsak másképp nem jelöljük, az általános képletekben valamennyi szubsztituens jelentése a fent megadott. Az a. reakciólépésben az 5’-hidroxilcsoporttól eltérő reaktív hidroxilcsoportokat és aminocsoportot a szakirodalomban ismert reagensek segítségével szokásosan alkalmazott védőcsoporttal látjuk el. Ilyen védőcsoportok lehetnek szokásos aminocsoport védőcsoportok és szokásos hidroxilcsoport védőcsoportok a 3’-hidroxilcsoport, az A, vagy A2 csoportok (amennyiben A, vagy A2 jelentése hidroxilcsoport) esetében. Az A. reakcióvázlatban 0?Al|, A2, Q&jelentése a 3’-hidroxil-csoport. A, csoport, A2 csoport, valamint az NH2 csoport, amelyek a fent leírtak szerint védőcsoportot tartalmaznak. Az adott védőcsoport kiválasztása a szakirodalomból ismert. Általában a védőcsoportot úgy kell megválasztani, hogy az a következő szintézis lépésekben megfelelően blokkolja az aminocsoportokat vagy hidroxilcsoportokat és könnyen eltávolítható legyen olyan 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
