199152. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfonát- és foszfonamid-endopeptidáz-inhibitorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199152 kapott í,05 g (3-fenil-propil)-foszfinsav egy kissé sárga olaj. 1,05 g (5,7 mmól) (3-fenil-propil) -íoszfinsavat és 1,64 g (5 mmól) 3- [ [(S)-3-fenil-2-hidroxi-l-oxo-propil] -amino] -propán sav-benzil-észtert feloldunk 21 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és hozzáadunk 1,18 g (5,70 mmól) diciklohexil-karbodiimidet, valamint 61 mg (0,5 mmól) (dimetil-amino)-piridint. Az elegyet argongáz alatt, szobahőmérsékleten, 45 percen át kevertetjük, majd további 0,15 g (0,82 mmól) (3-fenil-propil) - -foszfinsavat 5 ml tetrahidrofuránban oldva és 169 mg (0,82 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. 30 perc múlva az elegyet dietil-éterrel meghígítjuk és szűrjük. A szürletet bepároljuk és a maradékot felvesszük 50 ml etil-acetátban, a kapott oldatot szűrjük és mossuk egymás után 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 3- [ [ (S)-2- [ [ (3-fenil-propil)-foszfinil] -oxi] -3-fenil-1- -oxo-propil] -amino] -propánsav-benzil-észter csaknem színtelen olaj, amelynek tömege 2,64 g. Szilikagél vékonyrétegen, kloroform, metanol és ecetsav 20:1:1 arányú elegyével kifejlesztve a kromatogramot, fy=0,53. c) 3-[ [(S)-2- [ [(3-Fenil-propil)-hidroxi-foszfinil] -oxi] -3-fenil-l-oxo-propil] - -amino] -propánsav-benzil-észter 2,48 g (4,70 mmól), a b) pont alatt leírtak szerint előállított benzil-észtert feloldunk 25 ml dioxánban, és hozzáadunk 1,16 g (5,4 mmól) nátrium-perjodátot 10 ml vízben oldva. Az elegyet szobahőmérsékleten, argongáz alatt, 15 óra hosszat kevertetjük, majd a kapott sötét, narancsszínű szuszpenziót meghigítjuk 100 ml etil-acetáttal, és egymást követően mossuk 2% nátrium-diszulfitot tartalmazó 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, amíg a narancsszín eltűnik, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítva és bepárolva, 2,6 g kissé sárga, viszkózus olajat kapunk. A nyerstermék tisztítását úgy végezzük, hogy 722 mg (4,78 mmól) 1-adamantil-aminnal dietil-éterben sóvá alakítjuk. A kivált fehér csapadékot hexán hozzáadása után eldörzsöljük, szűrjük, majd a kapott 2,76 g tömegű nyersterméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az így kinyert 1-adamantil-amin-só 2,57 g, amelyet a sav visszanyerése végett 75 ml etil-acetát és 50 ml 1 N sósav keverékével összerázzuk. A szerves fázist mossuk 1 N sósavval, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk és végül bepároljuk, aminek eredményeképpen színtelen olajként, 2,06 g 3- [ [ (S) -2- [ [ (3-fenil-propil) -hidroxi-foszfinil] -oxi] -3-fenil- 1-oxo-propil] -amino],-propánsav-benzil-észtert kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás R/-értéke szilikagélen, kloroform-metanol-ecetsav 20:1: .1 oldószerelegyben: 0,25. A startban szennyezés nyomai találhatók. 15 d) 3- [ ((S)-2- [ [(3-Fenil-propil)-hidroxi-foszfinil] -oxi] -3-fenil-l-oxo-propil] - -amino] -propánsav 1,95 g (3,82 mmól), a c) pontban leírtak szerint előállított benzil-észtert feloldunk 40 ml etil-acetát és 4 ml ecetsav elegyében, 320 mg csontszenes palládiumkatalizátort adunk hozzá, és szobahőmérsékleten, lassú hidrogéngáz áramban, 18 órán át kevertetjük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, majd a maradékot etil-acetátban felvesszük és ismét bepároljuk. Ezt a műveletet még kétszer megismételve 1,5 g színtelen mézga marad vissza, amelyet vízzel eldörzsölve fehér porként kapunk 1,32 g 3- [ [ (S) -2- [ [ (3-fenil-propil)-hidroxi-foszfinil]-oxi] -3-fenil-1-öxo-propil] -amino] -propánsavat. Olvadáspontja 74—79,5°C, miközben 60—65°C-on oldószert veszít. [a]D=-17,7° (c— 1, metanol). A szilikagélen, izopropil-alkohol, víz és aitfmónium-hidroxid 8:2:1 arányú elegyével kifejlesztett vékonyréteg-kromatogramon a termék foltjának magja 0,54 fy-értéknél jelentkezik, és a startban egy idegen anyag nyomai fedezhetők fel, míg kloroform-metanol-ecetsav 6:1:1 elegyben Rp= =0,37, egy idegen anyag nyomaival 0,06 R/-értéknél. 6. példa 3-[ [(S)-2-[ [(2-Fenil-etil)-hidroxi-foszfinil] - -amino]-3-fenil-l-oxo-propil] -amino] -propánsav dilitiumsója a) 3-([(S)-2-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino] -3-fenil-l-oxo-propil] -amino] -propánsav-benzil-észter 14,05 g (40 mmól) p-alanin-benzil-észter-(p-toluol-szulfonát)-ot 120 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és hozzáadunk 5,2 g (40 mmól) etil-diizopropil-amint, valamint 10,61 g (40 mmól) 3-fenil-N-(terc-butoxi-karbonil)-L-alanint. Ezt követően, 5,4 g (40 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-HjO beadagolása után a kapott oldatot jégfürdőben hűtjük, és 8,25 g (40 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra hosszat hidegen, majd 40 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni, meghígítjuk 35 ml dietil-éterrel és a keletkezett diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A szürletet vákuumban betöményítjük és a maradékot felvesszük 300 ml etil-acetátban. Az oldatot megszűrjük, majd egymást követően mossuk háromszor 50 ml 10%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradt 16,8 g fehér, szilárd halmazállapotú terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva, 93— 96°C olvadáspontú, fehér tűkristályokat kapunk, amelynek tömege 13,84 g. A termék 3- - [ [ (S) -2- [ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -propánsav-benzil-észter, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R/-értéke: 0,32, szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyében. 16 19 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
