199152. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfonát- és foszfonamid-endopeptidáz-inhibitorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199152 3,30 g 3-[ [ (S) -2- [ [ (4-fenil-butil) -foszftnil] - -oxi] -3-fenil-l-oxo-propil] -amino] -propánsav-benzil-észtert kapunk. A fehér, szilárd halrriazállapotú anyag olvadáspontja 59—68°C. Szilikagél vékonyrétegen etil-acetáttal kromatografálva, R/=0,23, 0,38, 0,43 és 0,48 R/-értékeknél nyomokban jelenlévő szennyezésnek foltjai találhatók. c) 3-[ [(S)-2-[ [(4-Fenil-butil)-hidroxi-foszfinil] -oxi] -3-fenil-l-oxo-propil] -amino] - -propánsav-benzil-észter 3,10 g (6,03 mmól), a b) pont szerinti benzil-észtert feloldunk 30 ml dioxánban, hozzáadjuk 1,39 g (6,49 mmól) nátrium-perjodát 10 ml vízzel készült oldatát, és argongáz alatt, szobahőmérsékleien, 15 óra hosszáig kevertetjük az elegyet. Etil-acetáttal meghígítjuk, és egymást követően mossuk az oldatot vízzel, hígított, 1% káliurn-hidrogén-szulfátot tartalmazó nátrium-diszulfit-oldattal, amíg a jód színe eltűnik, majd megint vízzel és végül telített nátrium-kiorid oldattal. A szerves fázist szárítjuk nátrium-szulfáton, bepároljuk, majd a maradékot forró toluolban feloldjuk, megszűrjük az oldatot és ismét bepároljuk. A maradék fehér, szilárd halmazállapotú anyag, amelynek tömege 3,21 g és amely nyers, 64—70°C olvadáspontú 3- - [ [ (S)-2-[ [ (4-fenil-butil) -hídroxi-fősziinil] - -oxi] -3-fenil-l-oxo-propil] -amino] -propánsav-benzil-észter. A szilikagéien, k!oroform-metanol-ecetsav 23:1:1 eleggyel kifejlesztett vékonyréteg-kromatogramon a termék foltja 0,18, egy kisebb folt 0,40 Rf-értéknél jelenik meg. A következő lépésben ezt a nyersterméket használjuk. d) 3-[ [(S)-2-[ [ (4-Fenii-butil )-hidroxi-foszfinil] -oxi] -3-fenil-í-oxo-propil] - -aminó] -propánsav 2,5 g (4,77 mmól), a c) pontban leírtak szerint kapott benzil-észtert feloldunk 50 ml etil-acetát és 5 ml ecetsav elegyében, hozzáadunk 400 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort és szobahőmérsékleten, lassú áramban hidrogéngázt vezetve az elegyhez, 16 órán át kevertetjük. Ezután a katalizátort kiszűrjük és az oldatot bepároljuk. A maradék 1,81 g fehér, szilárd halmazállapotú anyag, amelyet forró vízből átkristályosítva, és az anyalúgból kinyert terméket még egyszer átkristályosítva, összesen 1,07 g tiszta disavat kapunk. Az anyalúgból további 0,58 g nyersterméket nyerünk ki, amelyet mintegy 1,2 ml 2 N lítium-hidroxid-oldatban feloldunk, az oldatot szűrjük és bepároljuk, majd a maradékot felvisszük egy 2,5X20 cm-es, HP-20 vizes szuszpenziójával töltött oszlopra, és az oszlopot 400 ml víz és 400 ml acetonitril elegyével, lineáris grádienst alkalmazva eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, amikor is 0,55 g dilítiumsót kapunk. A sót feloldjuk 25 ml vízben, tömény sósavval az oldatot pH 2-re savanyítjuk, és az elkülönülő terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist mossuk vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal, nátri- 8 13 um-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeként további 0,45 g tiszta disavat kapunk. Az összesített termelés 1,52 g fehér, szilárd halmazállapotú 3- [ {(S)-2- [ [ (4-fenll-butil) -hidroxi-foszfinil] -oxi] -3-fenil-l-oxo-propil] -amino] -propánsav, amelynek olvadáspontja 78,5—80°C; [a]D=-20,0° (c=l, metanol). A szilikagéien, izopropil-alkohol-víz-ammónium-hidroxid 8:2:1 eleggyel kifejlesztett vékonyréteg-kromatogramon a termék foltjának magja 0,59 R/ értéknél jelentkezik és a startban nyomokban található anyag. Kloroform, metanol és ecetsav 6:1:1 arányú elegyében R/=0,39, és nyomokban található egy idegen folt 0,06 R/-értéknél. 5. példa 3-(((S)-2-[ ](3-Fenil-propil)-hldroxi-foszfinil] -oxi] -3-fenil-l-oxo-propil] -amino] -propánsav a) (3-Fenil-propil)-foszfinsav 1-adamantil-amin-sója 22.3 g (188,7 mmól) 3-fenil-l-propén, 60 g (566 mmól, 3 ekvivalens) nátrium-foszfinátX XH20, 600 ml vízmentes etanol és 15 ml tömény kénsav elegyéhez 3 g 2,2’-aza-bisz-(izobutironitril)-t adunk. A fehér szuszpenziót 3 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd további 2 g 2,2’-aza-bisz(izobutironitril)-t adunk hozzá, és folytatjuk a forralást visszacsepegő hűtő alatt még 16 órán át. Az elegyet ezután lehűtjük és szűrjük, majd a szürletet bepároljuk, amikor is egy olajat kapunk. Ezt az olajat felvesszük 100 ml vízben, hozzávetőlegesen 25 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal mintegy pH 13-ra lúgosítjuk az elegyet, lehűtjük és mossuk kétszer 100 ml dietil-éterrel. A vizes részt 12 ml tömény kénsavval megsavanyítjuk és extraháljuk etil-acetáttal, majd az extraktumot mossuk nátrium-klorid-oldattal, izzított nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így "kapott nyers (3-fenil-propil)-foszfinsav világos olaj, amelynek tömegé 31,55 g. 18.4 g (99,4 mmól) nyers savat feloldunk 30 ml dietil-éterben, és hozzáadjuk 15,1 g (100 mmól) 1-adamatnil-amin 60 ml dietil-éterrel készült oldatát. A kivált terméket szűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk, amelynek eredményeképpen 29,7 g (3-fenil-propil)-foszfinsav 1-adamantil-amin-sót kapunk fehér, 204—207°C-on olvadó kristályok formájában. A szilikagéien, izopropil-alkohol-ammónium-hidroxid-víz 7:2:1 eleggyel kifejlesztett vékonyréteg-kromatogramon R/=0,62. b) 3-[ ](S)-2-[ [(3-Fenil-propil)-foszfinil] - -oxi] -3-fenil-l-oxo-propil] -amino] -propánsav-benzil-észter 2,18 g (6,5 mmól) fenti 1-adamantil-amin-sót visszaalakítunk (3-Fenil-propil)-foszfinsavvá, oly módon, hogy 75 ml etil-acetát és 50 ml 1 N sósav keverékével összerázzuk, az etil-acetátos fázist mossuk 1 N sósavval és telített nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
