199151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-foszfonsav-származékok előállítására
199151 Nyilvánvaló tehát, hogy a klinikai gyógyászatban igen nagy jelentőséggel bírna olyan hatóanyagok alkalmazása, amelyek az ismert hatóanyagoknál kevésbé toxikusak, ugyanakkor kiváló megelőző és gyógyító hatásúak ízületi gyulladások vonatkozásában. Felismertük, hogy a fentiekben említett (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik újak és az említett követelményeknek megfelelnek, azaz kiváló csontreszorpció-gátló aktivitásúak, és így képesek meggátolni a csont-reszorpció által okozott hypercalcemia-t, valamint kiváló antiartritikus hatásúak is. A fentiekben megadott általános képletek helyettesítő-jelentéseinél az 1—4 vagy 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncüak. Példaképpen melegíthetjük a rnetil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil(amil-), izopentil- vagy neopentil csoportot. Az 1 —10 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak, és az előzőekben említett rövidszénláncú alkilcsoportokon túlmenően például az ilyen csoportokra megemlíthetjük az n-hexil-, n-heptil-, n-oktil-, n-nonil-, n-decil-, izoheptil-, 2-etil-butil-, 2-etil-pentil- vagy a 4-etil-heptilcsoportot. A 3—8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklooktilcsoportot. A 2—8 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportok közül egyenes vagy elágazó láncú csoportok, például a vinil-, al- Ii 1-, izopropenil-, 2-butenil-, 2-metil-2-propenil-, 3-pentenil-, 4-metil-3-pentenil-, 4-inetil-3- -hexenil- vagy 4-etil-3-hexenilcsoport tartozik. Ezek az alkenilcsoportok adott esetben helyettesítve lehetnek fenilcsoporttal. Jellegzetes fenil-alkenil-csoportként említhetjük a sztirü-, 3-fenil-2-propenil- vagy a 4-fenil-2-butenilcsoportot. A „fenil-( 1—5 szénatomos)alkilcsoport, amely adott esetben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal van helyettesítve" kifejezés alatt például a benzil- fenetil-, fenil-propil- vagy fenil-butilcsoportot értjük, amelyek helyettesítetlenek, vagy metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, izopropoxi- vagy izobutoxi-csoporttal lehetnek helyettesítve. Az említett alkoxicsoportok a fenilcsoport bármelyik helyzetében kapcsolódhatnak. A „2—4 szénatomot tartalmazó alkanoiicsoport" csoportra példaképpen megemlíthetjük az acetil-, propionil- vagy butanoilcsoport. A fenti helyettesítők közül R1 jelentése előnyösen 1—5 szénatomos alkil- vagy cikloalkilcsoport. Még előnyösebben ez a helyettesítő rnetil-, pentil- vagy ciklopropilcsoport. Az R1 csoport a fenti általános képletekben az izoxazól gyűrű 4- vagy 5-helyzetében kapcsolódhat. A találmány szerinti vegyületek közé tartoznak tetraészterek (amelyekben R3, R4, R5 és R6 egyaránt rövidszénláncú alkilcsoportokat jelent), monoészterek, diész- 4 3 terek és triészterek (az utóbbiaknál R\ R4, R5 és R6 közül egy, kettő vagy három jelent 1—4 szénatmos alkilcsoportot. A találmány szerinti szabad foszfonsavak sókat képezhetnek. így tehát a találmány szerinti hatóanyagok közé tartoznak az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható sói. Az ilyen sókra példaképpen említhetünk szervetlen bázisokkal képzett sókat, így például alkálifémekkel, például nátriummal vagy káliummal képzett sókat, alkáliföldfémekkel, így például kalciummal vagy magnéziummal képzett sókat; ammóliumsókat; szerves bázisokkal, például metil-aminnal, etil-aminnal, dimetil-aminnal, dietil-aminnal, trimetil-aminnal, trietil-aminnal, ciklohexil-aminnal, etanol-aminnal, vagy dietanol-aminnal képzett sókat; és bázikus aminosavakkal, például lizinnel vagy ornitinnel képzett sókat. A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket az A. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatjuk elő. Az A. reakcióvázlatban R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a korábban megadott, R3’, R4’, R5’ és R6’ azonos vagy eltérő jelentéssel 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, R7, R8, R9 és R'° azonos vagy eltérő jelentéssel 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent és X jelentése halogénatom. 1. módszer E módszer értelmében egy (II) általános képletű 3-amino-izoxazol-származékot, egy (III) általános képletű ortohangyasav-(rövidszénláncú)alkil-észtert és egy (IV) általános képletű dialkil-foszfitot összekeverünk megfelelő mennyiségekben vagy a (IV) általános képletű vegyületet fölöslegben használva, majd az elegyet melegítéssel reagáltatjuk. Nem feltétlenül szükséges a reakcióhoz oldószer használata. A reagáltatást általában 100°C és 200°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 150°C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre, 10—60 perces reakcióidővel. Az így kapott (V) általános képletű reakciótermék elkülönítése és tisztítása céljából például a reakcióelegyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztíthatjuk, eluálószerként metanol és kloroform elegyét használva. Ha egy (II) általános képletű 3-amino-izoxazol-származékot és egy (III) általános képletű ortohangyasav-(1—4 szénatomos)alkil-észtert reagáltatunk, akkor köztitermékként egy (IX) általános képletű imino-éter-származék — a képletben R , R7 és R8 jelentése a korábban megadott —, különíthető el. Egy ilyen imino-éter-származék azután egy (IV) általános képletű dialkil-foszfittal továbbreagáltatva egy (V) általános képletü vegyületté alakítható. Az (V) általános képletű reakciótermékek elkülönítése és tisztítása céljából tehát a reakcióelegyet közvetlen is alávethetjük szilikagélen oszlopkromatografálásnak, vagy pe-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
