199151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-foszfonsav-származékok előállítására
199151 dig alternatív módon úgy járhatunk el, hogy először a reakcióelegyet kloroform és víz elegyével mossuk, az oldószert kidesztilláljuk és a maradékot vetjük alá szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak. Az R2 helyén 2—4 szénatomos alkanoilcsoportot hordozó végtermékek előállítása céljából valamely (V) általános képletű vegyületet (különösen valamelyik észterét) acilezünk. Az acilezéshez valamely (V) általános képletű vegyületet mólekvivalensnyi mennyiségben vett vagy fölöslegben vett acilezőszerrel reagáItatunk közvetlenül vagy pedig egy oldószerben. Acilezőszerként használhatunk például savanhidridet vagy savhalogenideket. A reagált'atáshoz oldószerként például benzolt, toluolt vagy dietilén-glikol-metilétert használhatunk. A reagáltatást célszerűen melegítés közben hajtjuk végre. A képződött bisz-foszfonátok a megfelelő bisz-foszfonsavakká alakíthatók hidrolízis útján. A hidrolízist rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy tömény sósavoldattal alkotott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Alternatív módon a bisz-foszfonátokat reagáltathatjuk egy erős savval vagy egy trimetil-szilil-halogeniddel víztől mentes oldószerben. Az utóbbi módszerhez általában kereskedelmi forgalomban kapható, vízmentes hidrogén-bromid ecetsavval készült oldatát használjuk közvetlenül vagy megfelelően hígítva, hogy pedig jód-trimetil-szilánt használunk olyan oldószerekben oldva, mint például a szén-tetraklorid, dimetil-formamid, kloroform vagy toluol. Ami a hőmérsékletet illeti, a hidrolizálást. végezhetjük hűtés vagy melegítés közben. így például ha az észtert egy trimetil-szilil-halogeniddel hidrolizáljuk — 10°C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten, akkor részlegesen hidrolizált terméket kapunk. Ha a bisz-foszfonsavat sóvá kell alakítani, akkor egy bázissal, így például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, ammóniával vagy szerves aminnal reagáltatjuk hagyományos módon. 2. módszer E módszer értelmében egy mól (VI) általános képíetű foszfor-trihalogenid és fölöslegben vett, előnyösen 2—10 mól (VII) általános képletű trialkil-foszfit elegyét először reakcióba visszük például 40—100°C-on, előnyösen 60—80°C-on 15—30 percen át, majd az így kapott reakcióelegyhez hozzáadjuk a (VIII) általános képletű szubsztituált izoxazol-3-formamidot és áz így kapott reakcióelegyet például 40—100°C-on, előnyösen 60— 80°C-on néhány órán át reagáltatjuk. A reakció lefútását könnyen ellenőrizhetjük vékonyrétegkromatográfiásan (futtatószerként kloroform és metanol elegyét használva). A reakció befejeződése után a fölös trialkil-foszfitot desztillálással eltávolíthatjuk. Ezt követően a kapott termék elkülönítését és tisztítását, illetve az acilezést és a 6 hidrolizálást az 1. módszernél ismertetett módon hajthatjuk, végre. A fentiekben említett előállítási módszereken túlmenően az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a legkülönbözőbb módszerekkel. így például a 89 293/80 japán közrebocsátási iratban ismertetett módszer értelmében először egy szabad bisz-foszfonsavat állíthatunk elő, majd az utóbbit kívánt esetben észterezhetjük vagy sóképzési reakcióba vihetjük. Az (I) általános képletű végtermékek elkülönítését és tisztítását olyan hagyományos módszerekkel végezhetjük, nlint például az extrahálás, kristályosítás, átkristályosítás vagy különböző kromatográfiás módszerek. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik tehát csontreszorpció-gátló hatásúak és ugyanakkor a csont-reszorpció által okozott hypercalcemia gátlására is képesek. így tehát az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig elfogadható sóikat felhasználhatjuk csont-reszorpció által okozott hypercalcemia, Paget-kór, metasztázisos osteocarcinoma, osteopsathrosis, gyulladásos artritisek, így például krónikus reumás ízületi gyulladás után bekövetkező erős csont-reszorpció gyógyítására vagy megelőzésére. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik ráadásul kiváló gyulladásgátló hatásúak, valamint nyugtató és fájdalomcsillapító hatásuk is van. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik antiartritiszes hatását adjuvánssal kiváltott ízületi gyulladás vonatkoztatásában vizsgáltuk és a vizsgáitok során megállapítottuk, hogy egyaránt van megelőző és gyógyító hatásuk. Az adjuvánssal kiváltott ízületi gyulladást széles körben hasznosítják az adott szakterületen az artritiszes megbetegedések tanulmányozására, minthogy ennek eredményeképpen úgynevezett polyarthritis chronica alakul ki, amely megbetegedés analóg az emberi reumás ízületi gyulladással. Miként a későbbiekben részletesen ismertetjük, a találmány szerinti vegyületek az adjuvánssal kiváltott ízületi gyulladás vonatkoztatásában megelőző és gyógyító hatást mutatnak. Bár nem teljesen világos, hogy milyen mechanizmus alapján van a találmány szerint vegyületeknek antiartritiszes hatása, feltételezhető, hogy a találmány szerinti vegyületeknek közvetlen gátló hatása van az artritiszes megbetegedések szimptómái közül legalább a gyulladásos szimptómák vonatkozásában. összefoglalóan megállapítható tehát, hogy a találmány szerinti vegyületek minden olyan ízületi gyulladás esetén hasznosíthatók, amelyek gyulladást okoznak. A találmány szerinti vegyületekkel kezelhető megbetegedések közé tartoznak reumás ízületi gyulladások, kriptogenetikus poliartritiszek, így az 6 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
