199148. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil, glicero-foszforil-o-szerint tartalmazó, az agyműködés elégtelenségének kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására
199148 A találmány tárgya eljárás stabil glicero-foszforil-O-szeriní tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására; e készítmények alkalmasak az agyműködés elégtelenségének kezelésére; e készítmények hatóanyagként az ismert glicero-foszforil-O-szerint (a továbbiakban GPS-ty vagy e vegyület alkálifémvagy alkáliföldfémsóit tartalmazzák. (E vegyült előállítását ismerteti Baer E., Buchnea D., Stainer H.C.: J. Am.Chem.Soc. 81, 2166 (1959)). A 2 057 872. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetik, hogy a glicero-foszforil-O-szerin kedvezően befolyásolja a szervezetben a zsírok mobilizációját és átalakítását; antidiszlipémiás hatásának következtében diszlipémia és hepatitisz kezelésére alkalmas. A cerebrovaszkuláris rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerként ismertek a hatóanyagként foszfatidil-szerint (a továbbiakban PS-t) tartalmazó készítmények. A foszfatidil-szerint emlősök agyvelejéből extrakcióval nyerik ki; az extraktum a foszfatidil-szerin mellett foszfatidil-etanol-amint is tartalmaz; ezt utólagos tisztítással távolítják el. A foszfatidil-szerin nem más. mint glicero-foszfonil-O-szerinnek telítetlen zsírsavakkal képzett acilszármazéka; (az acilcsoportok a glicerincsoporton lévő két OH csoporthoz kapcsolódnak). A telítetlen zsírsavcsoportok jelenléte miatt a foszfatidil-szerin nem stabil, könnyen oxidálódik. A kereskedelmi forgalomban kapható alfa-foszfatidil-L-szerin szobahőmérsékleten napi 0,5% -os bomlást szenved. [Sigma Katalógus 971. oldal (1986)]. E körülményre tekintettel az extrakció, a tisztítás és a késztermék tárolása során különleges intézkedéseket kell tenni a bomlás kiküszöbölésére. A foszfatidil-szerinről ismert, hogy anesztetizált patkányok agyi kortexében stimulálja az acetilkolin (Ach) felszabadulást. A stimuláló hatást dopaminergiás antagonista adagolásával vagy a septum roncsolásával inhibitálható (J.Neurochem. 32, 529, 533). Ezek a körülmények arra utalnak, hogy a PS indirekt módon stimulálólag hat a dopaminergiás rendszerre, növeli a kolinergiás - idegvégződéseknél az acetilkolin felszabadulását; továbbá fentiekből arra lehet következtetni, hogy a PS által stimulált kolinergiás rostok a septumhoz vagy abból kiindulva haladnak; [Cholinergis Mechanism: Phylogenetic Aspects, Central and Peripheral Synapses, Clinical Significance; kiadó: Pepen Plenum Publishing Co.N.Y. 685, (1981)]. Ezen túlmenően azt tapasztaltuk, hogy újszülött patkányoknak PS-t adagolva csökkenthető a skopolamin által előidézett spontán alternáció. [Aging of the brain and dementia; kiadó: Amaducci, Raven Press N.Y. 271, (1980)]. A PS-nek patkányokon vagy nyúlon észlelt skopolamin elektrokortikográfiás ha1 2 tására kifejtett inhibitálást értékelve további bizonyítékokat kapunk a kolinergiás kortikáli's mechanizmusra kifejtett hatás vonatkozásában, [Phospholipids in the Nervous System 1. kötet; kiadó: Horrocks L., Raven Press. N.Y. 165 (1982)]. Azt tapasztaltuk, hogy a PS által a striatumban előidézett acetilkolin felszabadulás növekedésre a haloperidol antagonista hatással van. A PS viszont csökkenti a striatum szeletekben a spontán acetilkolin termelést. Mindezen adatok arra utalnak, hogy a PS alkalmas arra, hogy a caudatumban lévő dopaminergiás receptorokat aktiválja. [Phospholipids in Nervous System 1. kötet; kiadó: Horrocks L. Raven Press N.Y. 165, (1982)]. A fenti ismeretek arra utalnak, hogy a cerebralis cortexben az acetilkolin termelés stimulálását a kéreg alatti dopaminergiás mechanizmus aktiválása közvetíti. Ezen túlmenően azt tapasztaltuk, hogy a PS már kis dózisban is megnöveli a noradrenalin termelését, aktiválja a tirozin-hidroxilázt és a hipothalamusban C-AMP felhalmozódást idéz elő. [Life Sei. 23, 1093 (1978)] A PS közvetlen az agyra kifejtett hatását igazolják azok a kísérletek, amelyek során PS-t intracerebroventrikulárisan és vénásan beadva az idős, csökkent tanuló-képességű patkányok stimulálhatok [J. Lipid. Res. 21, 1053, (1980)]. Mindazonáltal ezek az adatok nem elegendőek annak megállapítására, hogy a PS önmagában hatásos vagy csak metabolitikus átalakulása után. Az orálisan vagy intravénásán beadott PS metabolikus átalakuláson megy keresztül, monodezacilézés következik be, amikor is lizo-PS képződik [Acta Physiol. Scand. 34, 147 (1954); Phospholipids in Nervous System 1. kötet, Metabolism; kiadó: Horrock L.; Raven Press, N.Y. 173, (1981)]. Az [U14-C] PS-segítségével végzett kinetikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a lizo-PS mennyisége fokozatosan növekszik a vérben, de csökken a májban, valamint az agyban [J.Neurochem. 33, 1061, (1979)]. Ez a körülmény arra utal, hogy a lizo-PS a májban és az agyban újra acileződik. De az is lehetséges, hogy foszfolipáz hatására lizo-PS képződik a vérben. [Brit. J.Pharmacol. 66, 167 (1979); Biochem. 18, 780 (1969)]. Figyelemre méltónak találjuk azt a körülményt is, hogy a lizo-PS nyolcszor olyan hatásos, mint a PS maga. [Brit. J. Pharmacol. 66, 167 (1979)]. Meglepő módon azt találtuk, hogy a glicero-foszforil-O-szerin (GPS) kedvező gyógyászati hatással rendelkezik, ez a hatás legalább olyan mértékű, vagy nagyobb, mint a foszfatidil-szerin (PS) hatása, ezenkívül a GPS, illetőleg ennek sója lényegesen nagyobb stabilitást mutat a PS-nél. Ezért a glicero-foszforil-0 szerin tartalmú gyógyászati készítmények hosszú ideig eltarthatok a hatás csökkenése nélkül. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
