199148. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil, glicero-foszforil-o-szerint tartalmazó, az agyműködés elégtelenségének kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására
199148 Ez az újonnan felismert hatás nem következik a GPS ismert hatásából (zsírok mobilizációja és átalakítása). Azt tapasztaltuk, hogy a GPS-nek eddig nem ismert alkálifém- és alkáliföldfémsói, célszerűen a dinátrium-, dikálium-, monokalcium- és monomagnéziumsói különösen alkalmasak arra, hogy gyógyászati készítményekben hatóanyagként alkalmazást nyerjenek. Különösen a monokalciumsó alkalmazása előnyös. A sók, célszerűen a kálciumsó előállítása megkönnyíti a vegyüleí tisztítását az előállítási művelet végén; a kálciumsó csekély mértékben higroszkópos, ezért hosszú ideig elváltozás nélkül tárolható és a gyógyászati készítményben bomlás nélkül eltartható. A találmány tárgyához tartozik a GPS-sók, célszerűen alkálifém- és alkáliföldfémsók előállítása. E sókat oly módon állítjuk elő, hogy GPS-t vizes oldatban sztöchiometrikus mennyiségű alkálifém-, vagy alkáliföldfém-hidroxiddal, -karbonáttal vagy hidrogén-karbonáttal reagáltatunk. Az így kapott só-oldatból a sót bepárlással vagy fagyasztásos szárítással különítjük el. A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. Példa 2,27 ml (18,24 mól) D-á,P-izopropilidénglicerint [(S)-2,2-dimetiI-l,3-dioxolán-4-metanolt] 18,2 ml 2,6-lutidinben oldunk fel, az oldatot 1,78ml (19,15 mmól) POCl3-nak 19 ml 2,6-lutidinnel nitrogén atmoszférában készült -6°C hőmérsékletű oldatához adjuk; az adagolást 20 perc alatt hajtjuk végre, ügyelve arra, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjen 0°C fölé. Az elegyet -6°C hőmérsékleten tartjuk 30 percig, ezt követően 6 g (18,24 mmól) N-benziloxi-karbonil-L-szerin-benzil-észternek 36,5 ml 2,6-lutidinnel készült oldatát adagoljuk hozzá mintegy 20 perc alatt. Az elegyet két óra hosszat -6°C hőmérsékleten kevertetjük, majd az elegy pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,5 értékre állítjuk. Ezután az elegyet vákuumban (13,3 Pa) 35— 40°C hőmérsékleten bepárojuk, miközben a pH-t 6,5-en tartjuk. A maradékot 50 ml vízzel keverjük. A kapott lutidíniumsót 4x30 ml kloroformmal extraháljuk; a kloroformos extraktumokat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml, 95:5 térfogatarányú 2 tömeg% trietil-amint tartalmazó kloroform/ /metanol eleggyel kezeljük; az elegyet szilícium-oxiddal töltött oszlopon (Kieselgél 60, 23—400-as Merck féle készítmény) kromatografáljuk, eluálószerként a fenti elegyet alkalmazva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot (mintegy 7 g) 80 ml metanol/víz 1:1 térfogatarányú eleggyel felvesszük 3 szobahőmérsékleten 1,16 g 10% palládium tartalmú aktív szén jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogén felvétel befejeződése után az elegyet szűrjük, a katalizátort 2X20 ml metanol/víz 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 10 ml vízzel felvesszük, az oldatot 3 cm átmérőjű oszlopon engedjük át, az oszlopot 55 ml vizes Ambérlit IR 120 (H4) gyantával töltjük (10 eq/ /mól). Vízzel eluálunk, az eluátumot vákuumban bepároljuk, a víznyomókat P205 jelenlétében magas vákuumban eltávolítjuk. 2,8 g i. képletü D-glicero-foszforil-O-L-szerint kapunk; a kapott anyag erősen higroszkópos. A kapott anyag vizes oldatához sztöchiometrikus mennyiségű NaHC03-t adunk, az oldatot szárazra pároljuk; kristályos alakban a megfelelő, C6H,2N08P-2Na összegképletű dinátriumsót kapjuk. 2. Példa Az 1. példában leírtak szerint eljárva a lutidíniumsót kloroformmal extraháljuk. A kloroformot ledesztillálva, a maradékot minimális mennyiségű metanolban oldjuk; a kapott oldatot 2 cm átmérőjű, 30 ml Amberlist 15 (H+)-val töltött oszlopon engedjük át, eluálószerként mintegy 200 ml metanolt alkalmazunk; ezután 1,2 g NaHC03-t tartalmazó 30 ml vizet adunk hozzá, az elegyet 45 ml térfogatra betöményítjük; ekkor a víz és a metanol aránya 2:1. Az oldatot diizopropil-éterrel többször extraháljuk, majd kis térfogatra betöményítjük. A maradékot 80 ml metanol/víz 1:1 térfogatarányú elegyével feloldjuk, majd 10% palládiumot tartalmazó aktív szén jelenlétében hidrogénezzük. Az elegyet leszűrjük, a katalizátor metanol/víz 1:1 arányú elegyével mossuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott dinátriumsót minimális mennyiségű vízben feloldjuk, majd ismét GPS savvá alakítjuk oly módon, hogy 3 cm átmérőjű, 55 ml Amberlite IR-120 (H+)-tal töltött oszlopon átengedjük; az eiuáláshoz vizet alkalmazunk. Az így kapott vizes eluátumot bepár.oljuk, a maradékot P205 segítségével nagy vákuumban állandó súlyig szárítjuk. így tiszta GPS-t kapunk. A kapott anyagot vízben oldjuk, és ehhez az oldathoz sztöchiometrikus mennyiségű kálium-karbonátot adunk; az oldatot iiofilizálva, kristályos alakban dikáliumsót (C6H12N08P-2K) kapunk. 3. Példa Az 1. és 2. példa szerint eljárva állítjuk elő-a tiszta GPS savat. A sav vizes oldatához sztöchiometrikus mennyiségű kalcium-karbonátot adunk, majd 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
