199146. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
.199146 trietil-amin adagolásával konstans értéken tartjuk. Az enzimatikus hasítási reakció befejezése után az acilázt leszűrjük, a szűrletet konc. sósavval pH=2-es értékre beállítjuk, a kapott csapadékot szilikagélen keresztül szűrjük és a szűrletet 2 1 acetonhoz öntjük. A kívánt termék hidroklorid formájában válik ki, amelyet leszívatunk és szárítunk. Kitermelés 3,1 g. NMR (D;jO) delta (ppm): 5,39 (1) d,J=5Hz, ' 5,16 (1) d,J=5Hz,4,80 (1) d,J=13Hz, 4.14 (1) d, J=13 Hz, 3,85—4,02 (3) m, 3,35-3,72 (7) m, 3,22 (3) s. b.) Z-7-(2-(2-Amino-5-klór-tiazol-4-il)-but-2-enoil)-amino-3- (4-amino-karbonil -1- -metil-piperazinium)-metil-3-cefem-4-karboxilát. 0,56 g (2,56 mmól) Z-2-(2-amino-5-klór-tiazol-4-i!)-but-2-énsavat 0,8 g 7-amino-3-(4- -amino-karbonil-l-metil-piperazinium)-metil-3-cefem-4-karboxilát-hidrokloriddal a 17. példában leírtak szerint reagáltatunk. Kitermelés (Diaion HP 20 tölteten való kromatografálás után) : 0,5 g. NMR (DMSO-d6): delta (ppm)=9,24 (1) d, J=8 Hz, 7,25 (2) bs, 6,40 (l)q,J=8 Hz, 6,32 (2) bs, 5,66 (1) dd, J=8 Hz, J=5 Hz, 5,16 (1) d, J=5 Hz, 5,12 (1) bd, J= 13 Hz, 4,01 (I) bd, J=13 Hz, 3,80 (3) m, 3,18—3,65 (7) m,3,02 (3) s, 1,86 (3) d, J=8 Hz. 10 Példs Z-7- (2- (2-Amino-5-klór-tiazol-4-il)-but-2- -enoil)-amino-3- ( 1-metil-pirrolidinium) - -metil-3-cefem-4-karboxilát. (19) képletű vegyület 0,5 g (2,29 mmól) Z-2-(2-amino-5-klór-tiazol-4-il)-but-2-énsavat a 15. példában leírtak szerint aktiválunk, majd 1,5 ml vízben 0,6 ml trietil-amin jelenlétében 0,65 g (1,85 mmól) 7-amino-3-(l-metil-pirro!idinium)-metil-3-cefem-4-karboxiláttal reagáltatjuk. A terméket acetonnai csapjuk ki, mennyisége 0,68 g (73,9%). NMR (DMSO-d6): delta (ppm)=9,25 (1) d, J=7 Hz, 7,20 (2) bs. 6,37 (1), q, J=8 Hz, 5,79 (1) dd, J=7 Hz, J=5 Hz, 6,23 (1) d, J=5 Hz, 4,74 (1) d, J=13 Hz, 4.15 (1) d, J=13 Hz, 3,92 (1) d, J=18 Hz, 3,35—3,67 (5) m, 2,91 (3) s, 2,05 (4) m, 1,83 (3) d, J=8 Hz. 20. Példa Z-7-(2-(2-Amino-5-kIór-tiazol-4-il)-but-2--enoil)-amino-3-cefem-4-karbonsav-benz-hidril-észter (20) képletű vegyület 480 mg Z-2-(2-amino-5-klór-tiazol-4-il)-but-2-énsavat a 15. példában leírtak szerint aktiválunk, majd a —50°C hőmérsékletű oldathoz 5 ml vízmentes metilén-kloridban és 360 pl dirzopropil-aminban oldott 732 mg 7béta-amino-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észtert adagolunk, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk 10 17 és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az egész elegyet vízbe öntjük, többször metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és kromatografáljuk (szilikagél, toluol/aceton 8/2). Kitermelés: 330 mg (27%). NMR (DMSO-d6): delta (ppm)=9,32 (1) d, J=9 Hz, 7,20—7,60 (10) m, 6,94 (1) s, 6,78 (1) dd, J=3 Hz, J=5 Hz, 6,42 (1) q, J=8 Hz, 5,92 (1) dd, J=9 Hz, J= =5 Hz, 5,18 (1) d, J=5 Hz, 3,68 (2) m, 1,87 (3) d, J=8 Hz. 21. Példa Nátrium-Z-7-(2-(2-amino-5-klór-tiazol-4--il)-but-2-enoil)-amino-3-cefem-4-karboxilát (21) képletű vegyület 210 mg Z-7- (2- (2-amino-5-klór-tiazol-4-il)-but-2-enoil)-amino-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észtert 3 ml vízmentes metilénkloridban oldunk, hozzáadunk 1,3 ml anizolt és 1,3 ml trifliror-ecetsavat és a kapott reakcióelegyet 25 percig 0°C-on keverjük. Ezután vákuumban betöményítjük, az olajos maradékot n-hexánnal elkeverjük, leszívatjuk és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldjuk. Az oldatot Diaion HP 20 töltetű oszlopon tisztítjuk. Kitermelés: 94 mg (60%). NMR (DMSO-d6): delta (ppm)=9,ll (1) d, J=9 Hz, 7,20 (2) bs, 6,38 ( 1 )q, J=8 Hz, 5,98 ( 1 ) m, 5,64 ( 1 ) dd, J=5 Hz, J=9 Hz, 4,97 ( 1 ) d, J=5 Hz, 3,51 ( 1 ) dd, J=2 Hz, J= 18 Hz, 3,30 (1) m, 1,85 (3) d, J=8 Hz. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű cefalosporin-származékok — a képletben R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy piridinium-metil-, acetoxi-metil-, 4-amino-karbonil-l-metil-piperazinium-metil-, metil-pirrolidinium-metil-csoport, R4 jelentése -COOH vagy benzhidril-csoport — valamint sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyület et — a képletben R1 és R2 jelentése a fenti, és az aminocsoport adott esetben védve lehet — a karboxil-csoport aktiválása után, amelyet vegyes anhidriddé, vagy savhalogeniddé vagy aktív észterré való alakítással végzünk, valamely (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R3 és R4 jelentése a fenti — reagáltatunk, majd a védőcsoportot lehasítjuk és a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy a sóból a szabad savat felszabadítjuk. 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
