199146. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199146 16 12. példa: Kitermelés 40 g kemény hab (57,3%). NMR (CDCl3): delta (ppm)=9,08 (1) bs,6.54 ( 1 ) q, J=8 Hz, 2,07 (3) d, J=8 Hz, 1,52 (18) s. 14. Példa Z-2- (2-Amino-5-klór-tiazol-4-il) -but-2-énsav (14) képletű vegyület 40 g Z-2-(5-klór-2-terc-butoxi-karbonil-amino-tiazol-4-il)-but-2-énsavat 0°C hőmérsékleten 200 ml trifluor-ecetsavban oldunk, majd 2 órai szobahőmérsékleten való keverés után hidegen betöményítjük, a visszamaradó anyagot vízből átkristályosítjuk, leszívatjuk és szárítjuk. Kitermelés: 30 g trifluor-ecetsavas só (87,6%). NMR (DMSO-d6): delta (ppm)=6,52 (1) q, J=8 Hz, 2,00 (3) d, J=8 Hz. A fentiek szerint előállított a 8. példában leírtak szerint alakítjuk szabad bázissá, amelynek analitikai adatai a 8. példában megadott adatokkal egyeznek. Kitermelés: 18,8 g (80,5%). 15. Példa Z-7 (2- (2-Amino-5-metil-tiazol-4-il)-but-2- -enoil) -amino-3-piridinium-metil-cefem-4- -karboxilát (15) képletű vegyület 1,2 g Z-2-(2-amino-5-metil-tiazol-4-il)-but-2-énsavat (6 mmól) és 1,8 ml trietil-amint (12,8 mmól) 7,2 ml DMF-ben oldunk nitrogénatmoszférában —50°C hőmérsékleten, hozzáadunk 0,5 ml (6,3 mmól) metánszulfonsav-kloridot és a kapott reakcióelegyet 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Még ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 2,3 ml vízben oldott 1,7 g (4,9 mmól) 7-amino-3-piridinium-metil-3-cefém-4-karboxilát-hidroklorid-hidrátot és 2,3 ml (16 mmól) trietil-amint, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 10 percig keverjük. Ezután az oldatot 70 ml acetonba öntjük, a kiváló anyagot leszívatjuk és szárítjuk. Kromatografálás után (LOBAR C RP 8, futtatószer víz/acetonitril 8/2) 0,3 g tiszta terméket nyerünk (10,5%). NMR (DMSO-d6): delta (ppm)=9,49 (2) d, J=6 Hz, 9,10 (1) d, J=7 Hz, 8,62 (1) bt, J=7 Hz, 8,20 (2) bt, J=7 Hz, 6,75 (2) bs, 6,12 (1) q, J=8 Hz, 5,72 (1) dd, J= =7 Hz, J=5 Hz, 5,68 (1) d, J=13 Hz, 5,13 (1) d,-J=13Hz,5,10 (1) d, J=5Hz, 3,54 (1) d, J=18 Hz, 3,06 (1) d, J= = 18 Hz, 2,08 (3) s, 1,80 (3) d, J=8 Hz. 16. Példa Nátrium-Z-7- (2- (2-amino-5-klór—tiazol-4- -il)-but-2-enoil)-amino-3-acetoxi-metil-3- -cefem-4:karboxilát (16) képletű vegyület 1,4 g Z-2-(2-amino-5-klór-tiazol-4-il)-but-2-énsavat a 15. példában leírtak szerint aktiválunk, majd 1,9 g trietil-amin hozzáadása 15 mellett 2,09 g 7-ACS vegyülettel reagáltatjuk. A kapott nyers terméket Diaion HP 20 töltetű oszlopon tisztítjuk, kitermelés 1 g (32%). NMR (DMSO-d6): delta (ppm)=9,19 (1) d, J=8 Hz, 7,29 (2) bs, 6,43 ( 1 ) q, J=8 Hz, 5,64 ( 1 ) dd, J=8 Hz, J=5 Hz, 5,07 ( 1 ) d, J=5 Hz, 5,03 (1) d, J=13 Hz, 4,79 (1) d, J=13 Hz, 3,51 (1) d, J=18 Hz, 3,24 (1) d, J= 18 Hz, 2,03 (3) s, 1,89 (1) d, J=8 Hz. 17. Példa Z-7- (2- (Amino-5-klór-tiazol-4-il ) -but-2- -en il)-amino-3-piridinium-metil-3-cefem-4-karboxilát (17) képletű vegyület 55,6 g (25,6 mmól) Z-2-(2-amino-5-klór-tiazol-4-il)-but-2-énsavat a 15. példában leírtak szerint aktiválunk, majd 6,6 ml (47,4 mmól) trietil-amin és 20 ml víz elegyében oldott 6,8 g (19,7 mmól) 7-amino-3-piridinium-metil-3-cefem-4-karboxilát-hidroklorid-hidráttal reá gáltatjuk. A nyers terméket acetonnal kicsapjuk és Diaion HP 20 tölteten tisztítjuk, mennyisége 6,5 g (51,6%). NMR (DMSO-dg): delta (ppm)=9,55 (2) d, J=6 Hz, 9,19 (1) d, J=7 Hz, 8,64 (1) bt. J=7 Hz, 8,20 (2) bt, J=6 Hz, 7,23 (21 bs, 6,36 ( 1 ) q, J=8 Hz, 5,71 ( 1 ) d, J= = 13 Hz, 5,69 (1) dd, J=7 Hz, J=5 Hz, 5,14 (1) d, J= 13 Hz, 5,10 (1) d,J=5Hz, 3,55 (1) d, J=18 Hz, 3,05 (1) d, J= 18 Hz, 1,80 (3) d, J=8 Hz. Elemanalízis (x 1,5 H20 vegyületre): számított: C=46,3 H=4,l N=13,5 S=12,3 Cl=6,8 mért: C=46,3 H=4,0 N= 13,4 S= I 1,6 0=7,1 18. Példa Z-7- (2- (2-Amino-5-klór-tiazol-4-il) - but-2--enoi!)-amino-3- (4-amino-karbonil-l -metil-piperazinium) -metil-3-cefem-4-karboxilát (18) képletű vegyület a.) 7-Amino-3-(4-amino-karbonil-l-metil-piperazinium) -metil-3-cefem-4-karboxilát. Nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 9,36 g (24 mmól) 3-acetoxi-metil-7béta-fenil-acetamido-3-cefem-4-karbonsavat 100 ml vízmentes metilén-kloridban szuszpendálunk, hozzáadunk 15,2 ml (72 mmól) N-metil-N-trimetil-szilil-trifluor-acetamidot (MSTFA), a kapott oldatot 0°C hőmérsékletre hütjük és hozzáadunk 14 ml (96 mmól) trimetil-szilil-jodidot és a reakciókeveréket 1 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük. Ezután 150 ml DMF- ben oldott 34 g f-amino-karbonil-4-metil-piperazint adagolunk hozzá, az oldatot 30 percig keverjük, majd 4,8 ml vizet és további 5 perc után 400 ml étert adunk hozzá. Az éteres fázist az olajos anyagtól elválasztjuk (mennyisége 5 g), 100 ml vízben oldjuk és az oldat pH-ját etanolban oldott 4 n trietil-aminnal 7,8-es értékre beállítjuk. Ezután az oldathoz 6 g penicillin-G-acilázt adagolunk és a pH értékét 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
