199146. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199146 NMR (CDCI3): delta (ppm) = 10,9 (1) széles, 6,63 (1) q, J=8 Hz, 2,16 (3) d, J=8 Hz, 1,56 (9) s. 8. Példa Z-2-(2-Amino-5-klór-tiazol-4-il)-but-2-énsav (8) képletű vegyület 0,7 g Z-2-(5-klór-2-terc-butoxi-karbonil-am;no-tiazol-4-il)-but-2-énsavat 0°C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 5 ml trifluor-ecetsavban oldunk, majd a kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, hidegen bepároljuk és a visszamaradó anyagot etil-acetátban felvesszük. Ehhez az anyaghoz keverés közben telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, ezzel a pH értékét 3,5-re beállítjuk, az adagolás során a kapott termék először oldatba megy, majd ismételten kiválik. Ezt az anyagot ezután leszívatjuk, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 0,3 g (62,5%), o.p.:~130°C. NMR (DMSO-d6) : delta (ppm) = 12,73 (1) széles, 7,18 (2) s, 6,40 (1) q, J=8 Hz, 1,92 (3) d, J=8 Hz. 9. Példa 4-Klór-2-etilidén-3-oxo-vajsav-terc-butil-észter (9) képletű vegyület 212 g (1,1 mól) 4-klór-3-oxo-vajsav-terc-butll-észter és 97 g (2,2 mól) acetaldehid keverékéhez —20°C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 1,5 ml piperidint csepegtetünk, a kapott reakciókeveréket 6 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd a 2. példában leírtak szerint feldolgozzuk. Kitermelés: 210 g, összetétel gázkromatográfiás analízis alapján: 6% kiindulási anyag, 52+37% izomer keverék. A kapott termék a továbbiakban közvetlenül feldolgozható. A-izomer: NMR (CDCI3): delta (ppm)=7,ll (1) q, J= =8 Hz, 4,33 (2) s, 1,91 (3) d, J=8 Hz, 1,49 (9) s. B-izomer: 7,08 ( 1 ) q, J=8 Hz, 4,40 (2) s, 2,08 (3) d, J=8 Hz, 1,54 (9) s. 10. Példa Z-2- (2-Acetamido-tiazol-4-il) -but-2-énsav-terc-butil-észter (10) képletű vegyület 2,2 mól mennyiségű 4-klór-2-etilidén-3-oxo-vajsav-terc-butil-észtert 100 ml DMF-ben oldunk és hozzáadunk 85°C hőmérsékletre melegített 360 ml víz és 720 ml DMF elegyében oldott 236 g (2 mól) acetil-tio-karbamidot, majd a kapott reakciókeveréket 2 órán át 85°C hőmérsékleten keverjük, betöményítjük, a viszszamaradó anyagot etil-acetátban felvesszük és háromszor vízzel extraháljuk. Szárítás és besűrítés után a melléktermékeket éterrel kicsapjuk. 13 8 A tisztított anyalúgot betöményítjük, a visszamaradó anyagból a kívánt termék egy részét ligroin/éter eleggyel kikristályosítjuk (24,8 g), az anyalúgot pedig kromatografáljuk (szilikagél, futtatószer, 1. toluol, 2. toluol/aceton 9/1). A kívánt terméket tartalmazó frakciókból a terméket ligroin/éter eleggyel kristályosítjuk ki. Kitermelés: 109 g (17,5%), o.p. 143—-145°C. NMR (DMSO-d6) : delta (ppm) = 12,2 (1) széles, 6,90 (1 ) s, 6, 70 (1) q, J=8 Hz, 2,20 (3) s, 1,87 (3) d,J=8 Hz, 1,54 (9) s 11. Példa Z-2-(2-Acetamido-5-klór-tiazol-4-il)-but-2--énsav-terc-butil-észter (11) képletű vegyület 78 g (0,28 mól) Z-2-(2-acetamido-tiazol-4- -il)-but-2-énsav-terc-butil-észtert 2 1 széntetraklorid és 15 ml etil-acetát elegyében 0°C hőmérsékleten szuszpendálunk, majd keverés közben, 5 óra leforgása alatt 600 ml széntetrakloridban oldott 43 g (0,32 mól) szulfuril-kloridot csepegtetünk hozzá. A kapott oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel extraháljuk, szárítjuk és 200 ml térfogatra betöményítjük. A kiváló csapadékot leszívatjuk, éterrel mossuk (53,4 g), az anyalúgot teljesen betöményítjük és a visszamaradó anyagot éter/ligroin elegyből átkristályosítjuk. Ily módon egy második termékfrakciót nyerünk, mennyisége 6 g. Az összkitermelés: 59,4 g (67,8%). NMR (CDCI3): delta (ppm) = 10,21 (1) széles, 6.53 (1) q, J=8 Hz, 2,18 (3) s, 2,07 (3) d, J=8 Hz, 1,49 (9) s. 12. Példa Z-2-(5-Klór-2-terc-butoxi-karboni!-amino-tiazol-4-iI)-but-2-énsav-terc-butil-észter és 13. Példa Z-2- (5-Klór-2-bisz-terc-butoxi-karbonil-amino-tiazol-4-il) -but-2-énsav-terc-butil-észter (12) ,(13) képletű vegyület 59 g (0,19 mól) Z-2-(2-acetamido-5-klór-tiazol-4-il)-but-2-énsav-terc-butil-észtert és 122 g (0,56 mól) di-tercier-butil-dikarbonátot 500 ml piridinben oldunk, majd 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot etil-acetátban felvesszük, háromszor 20%-os sósavval, és egyszer telített konyhasó-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük és kromatografáljuk (3 kg szilikagél, futtatószer: 1. toluol, 2. toluol/etil-acetát 9/1). A kromatografálásnál először a 13. példa szerinti vegyületet, majd a 12. példa szerinti vegyületet eluáljuk. 13. példa: Kitermelés 25 g olaj (28,2%), még ((H3C)3C-0C0)20 maradékot tartalmaz. NMR (CDCI3): delta (ppm)=6,60 (1) q, J= =8 Hz, 2,57 (3) d, J=8 Hz, 1,55 (18) s, 1.54 (9) s. 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
