199146. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199146 (5) képletű vegyület 50,8 g (0,2 mól) Z-2-(2-acetamido-tiazol-4-il)-but-2-énsav-etil-észter.t —40°C hőmérsékleten 1,2 1 kloroform és 140 ml jégecet elegyében szuszpendáljuk, keverés közben hozzáadagolunk 31 g (0,44 mól) klórt szén-tetrakloridban oldva, majd a reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. amikor is betöményítjük. A kapott terméket éter/ligroin elegyéből átkristályosítva 50 g cím szerinti vegyületet kapunk (72%), o.p. 140—142°C. A kapott termék 2-(é-acetamido-5-klór-tiazol-4-il)-2,3-diklór-butánsav-etil-észter 1 : 1 arányú diasztereomer keveréke. A izomer: NMR-(CDC13): delta (ppm)=7,56 (1) széles, 5,22 (1) q, J=8 Hz, 4,33 (2) q, J=7 Hz, 2,29 (3) s, 1,78 (3) d, J=8 Hz, 1,30 (3) t, J=7 Hz. B izomer: 7,64 (1) széles, 5,10 (1) q, J=8 Hz, 4,32 (2) q, J=7 Hz, 2,31 (3) s, 1,70 (3) d,~ J=8 Hz, 1,31 (3) t, J=7 Hz. Ms: 358 (M+), 316 (M+-CH2=C=0) Elemanalízis: számított: C=36,7 H=3,6 N=7,8 S=8,9 Cl=29,6 mért: C=36,8 H=3,7 N=8,2 S=8,8 Cl=28,5. A fentiek szerint nyert termék 5 g-ját (13,9 mól) 20 ml forró metanolban oldjuk, majd hozzáadunk először egy spatula-hegynyi cink-kloridot, majd 30 perc leforgása alatt kis adagokban 1 g (15,3 mól) cinkport. A kapott reakciókeveréket ezután 1 órán át keverjük, majd lehűtjük és betöményítjük. A viszszamaradó anyagot jeges víz/etil-acetát elegyében felvesszük és az oldat pH-ját 6 n sósavval beállítjuk. Ezután a vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist 1 n sósavval, majd vízzel, majd háromszor telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismételten vízzel extraháljuk, szárítjuk és betöményítjük. A kapott terméket kromatografálva (szilikagél, toluol/aceton 3/1) 600 mg tiszta Z-izomert (o.p. 186—187°C, éter) és 500 mg E/Z-keveréket nyerünk. Az összes kitermelés értéke 24,9%. Z izomer: NMR-spektrum (CDC13): delta (ppm) = 10,27 (1) széles, 6,58 (1) q, J=8 Hz, 4,23 (2) q, J=7 Hz, 2,13 (3) s, 2,06 (3) d, J= =8 Hz, 1,22 (3) t, J=7 Hz. E-izomer: 10,50 (1) széles, 7,26 (1) q, J=8 Hz, 4,18 (2) q, J=7 Hz, 2,11 (3) s, 1,72 (3) d, J=8 Hz, 1,20 (3) t, J==7 Hz. 6. Példa Z-2- (5-Klór-2-bisz (terc-butoxi) -karbonil-amino-tiazol-4-il)-but-2-énsav-etil-észter (6) képletű vegyület 11 25,5 g (0,09 mól) Z-2-(2-acetamido-5-klór-tiazol-4-il)-but-2-énsav-etil-észtert 110 ml piridinben oldunk és keverés közben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 64,2 g (0,29 mól) di-terc-butil-dikarbonátot, majd a kapott reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, ezután 50°C hőmérsékleten 1 órán át melegítjük és az átalakulás mértékét vékonyréteg-kromatográfiával ellenőrizzük. Amennyiben szükséges, mégegyszer 10,7 g (0,05 mól) di-terc-butil-dikarbonátot adagolunk hozzá, és a kapott oldatot még egy éjszakán át keverjük. Ezután a piridint eltávolítjuk, a visszamaradó olajos anyagot etil-acetát^an oldjuk és az oldatot háromszor 6 n sósavval hígan folyó olajos anyagot nyerünk, amely az NMR vizsgálat szerint 80% kívánt termékből és 20% di-terc-butil-dikarbonátból áll. A kapott anyagot a továbbiakban közvetlenül felhasználhatjuk. Kitermelés: 34 g. NMR (CDC13) : delta (ppm)=6,62 (1) q, J= =8 Hz, 4,25 (1) q, J=7 Hz, 2,02 (3) d, J=8 Hz, 1,53 (18) s, 1,27 (3) t, J=7 Hz. 7. Példa E/Z-2-(5-Klór-2-terc-butoxi-karbonil-amino-tiazol-4-il) -but-2-énsav (7) képletű vegyület 25 g (0,056 mól) Z-2-(5-klór-2-di-terc-butil-oxi-karbonil-amino-tiazol-4-il)-but-2-énsav-etil-észtert 200 ml etanolban oldunk, szobahőmérsékleten hozzáadunk 200 ml vízben oldott 22,8 g (0,56 mól) nátrium-hidroxidot, a kapott reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd az etanolt eltávolítjuk és a vizes oldatot háromszor etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázisokhoz ezután etil-acetátot adunk, a pH értékét 6 n sósavval 1-es értékre beállítjuk és a továbbiakban összesen háromszor még etil-acetáttal extraháljuk. Az utolsó etil-acetátos fázis beszárítása és betöményítése után kapott nyers terméket szén-tetrakloridból átkristályosítva 3,8 g E-izomert nyerünk. A visszamaradó anyalúgot betöményítjük, amely HPLC (NH2, 5 p, 125/4 oszlop, futtatószer metanol/víz/jégecet 100/10/3, 2 ml/perc) vizsgálat szerint 41% E-izomert (R/ érték 2,4 perc) és 22% Z-izomert (Rf érték 6 perc) tartalmaz. Ezt a keveréket metanolban oldjuk és Lewatit MP 62 töltetű oszlopon növekvő mennyiségű savval (1. metanol, 2.0,5% jégecet, 3.1% jégecet, 4. 5% konc. sósav, 5. 10% konc. sósav) elválasztjuk. Először a E-izomert eluáljuk az öszszes szennyezőanyagokkal együtt, majd a végén kapjuk a tiszta Z-izomert. E-izomer: Kitermelés: 3,8 g=26,6%, o.p.> 190°C (CC14) NMR (CDClj): delta (ppm)=8,72 (1) széles, 7,26 ( 1 ) q, J=8 Hz, 1,73 (3) d, J=8 Hz, 1,50 (9) s. Z-izomer: Kitermelés: 0,9 g=6,3%, o.p.>190°C (CCI4) 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
