199144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinok piperazinil-származékai és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

199144

rész 1,6 g mennyiségű (35%) és az elvégzett fordított fázisú vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (víz és tetrahidrofurán aránya 9:1) tanúsága szerint tiszta N-oxid.

200 MHz NMR (D20, 6 TSP-tól) : 7,82 (1H, d, J=7 Hz), 8,21 (1H, dublettek dublettje, J=7 Hz, J=1 Hz), 8,52 (1H, s), 8,84 (1H, d, J=1 Hz).

4°C-on végzett keverés útján további 0,8 g termék kapható.

18. Példa

4-Klór-imidazo[4,5-c] piridin

2,84 g (21 mmól) imidazo [4,5-c] piridin-5- -oxidot feloldunk 200 ml, frissen desztillált foszfor-oxid-trikloridban, majd az így kapott reakcióelegyet 16 órán át forraljuk. Ezt követően az oldhatatlan részt (kiindulási anyag, mennyisége mintegy 0,8 g) kiszűrjük, majd a fölös foszfor-oxid-trikloridot desztillálással eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk 30 ml vízben, majd a vizes oldatot 8 pH-értékig lúgosítjuk tömény ammónium-hidroxid-oldattal. Ezután 30—30 ml izoamilalkohoílal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot 1 ml vízzel mossuk és bepároljuk. A kapott 1 g terméket feloldjuk etanol és kloroform 1:1 térfogatarányú elegyéből 5—10 ml-ben, majd a kapott oldatot 56 g szilikagélt tartalmazó, 7 tömeg% etanolt tartalmazó kloroformmal töltött oszlopra visszük, és ezt követően 15 térfogat% etanolt tartalmazó kloroformmal eluálást végzünk. 0,710 g (22%) mennyiségben kromatográfiásan tiszta anyagot kapunk. Az elkülönített kiindulási anyagra vonatkoztatva a hozam 31%.

200 MHz NMR (DMSO, Ô TMS-tóI) : 7,68 (1H, d, J=6 Hz), 8,20 (1H, d, J= =6 Hz), 8,50 (s. 1H).

19. Példa

4- [ l-(4-BOC.)-piperazinil] -1 H - imid -azo[4,5-c] piridin

253 mg (1,65 mmól) 4-klór-lH-imidazo[4,5-c] piridin és 1,07 g BOC-piperazin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 150°C-on melegítjük 2 órán át, majd szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük és végül további 4 órán át 150°C-on melegítjük. Ezt követően a DMF-ot vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot 7 ml etil-acetáttal borítjuk, szűrjük (a szilárd anyag pozitív ezüst-nitrát tesztet ad) és a kapott szűrletet 14 g szilikagélt tartalmazó oszlopra felvisszük. Az oszlopot etil-acetáttal eluáljuk. Az első U. V.-pozitív csúcsnak megfelelő frakciót bepároljuk, amikor 0,72 g mennyiségben keveréket kapunk. Ezt azután 22 g, kloroformmal töltött szilikagélen újrakromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és kloroform 20:80 tömegarányú elegyéből 250 ml-t, etil-acetát és kloroform 33:67 térfogatarányú elegyéből 250 ml-t, etilacetát és kloroform 1:1 térfogatarányú elegyéből 250 ml-t és végül -tiszta etil-acetátot használva. Az előállítani kívánt anyagot tar- 10

15

talmazó frakciókat végül bepárolva 164 mg (32% ) mennyiségben a tiszta terméket kapjuk. 300 MHz NMR (CDC13, TMS-tól) : 1,5 (9H, s),

3,6 (4H, m), 4,15 (4H, m), 6,76 (1H, d, J=5 Hz), 7,92 (1H s), 7,95 (1H, d, J=5 Hz).

20. Példa

4-( l-(4-BOC)-piperazinil )-l -metil - -1 H-imidazo [4,5-c] piridin 158 mg (0,52 mmól) 4-piperazinil-lH-imidazo [4,5-c] piridin 3,8 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 36 mg 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszpeE- ziót és 0,064 ml metil-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük és ezután hirtelen 20 ml metilén-kloridba öntjük. Az így kapott elegyet 12—12 ml vízzel ötször, majd 12 ml telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Ekkor 187 mg mennyiségben nyers terméket kapunk, amelyet azután 2-1000 pm méretű szilikagél-lemezeken preparatív vékonyrétegkromatografálásnak- vetjük alá, futtatószerként metilén-klorid és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használva. így 84 mg mennyiségben a tiszta terméket kapjuk.

21. Példa

l-Metil-4-(l-piperazinil)-lH - imidazo [4,5-c] piridin

A 20. példa szerinti 84 mg terméket feloldjuk 4 ml TFA-ban, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és ezután nitrogéngáz áramban a TFA-at elpárologtatjuk, olajos maradékot kapva. Ezt a maradékot feloldjuk 2 ml tömény sósavoldatban, majd a kapott oldatot ismét szárazra pároljuk. A műveleteket kétszer megismételjük. Végül a terméket 2,5 ml etanol és 1 ml acetonitril elegyében keverjük 17 órán át, amikor a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a CuHI5N5-2HClX X0,4 H20 képlet alapján: számított: C%=43,79 H%=6,11 N%=23,21 Cl%=23,50;

talált: C%=44,00 H%=6,02 N%=23,00

Cl % =23,40

200 MHz NMR (D20 6 TSP-tól): 3,56 (4H, m), 4,40 (4H, m), 7,36 (1H, d, J=5 Hz), 7,82 (1H, d, J=5 Hz) 8,28 (1H, s).

22. Példa

6-( 1 -(4-BOC)-piperazinil )-8-bróm-9- -metil-purin

0,3 g (0,94 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-9-metil-purin 15 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadunk 1,5 g dinátrium-hidrogén-foszfátot, majd 15 ml vizet. 15 percen át tartó keverést követően 0,10 ml (0,312 g, 1,95 mmól) elemi brómot adagolunk cseppenként, majd a keverést 2 napon át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 5—5 ml kloroformmal ötször extraháljuk, majd az egyesített extraktumot egymás után vizes nátrium-hidrogén-szulfit-16

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65