199144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinok piperazinil-származékai és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

199144-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott sárgás színű gyantát négy 20-20 cm -1000 pm méretű szilikagél-lemezen- preparatív kromatografálásnak vetjük alá, futtatószerként etil-acetátot használva. így 244 mg (0,61 mmól, 65%-os hozam) mennyiségben a szilárd cím szerinti vegyületet kapjuk. Etanolból végzett átkristályosítás után analitikailag tiszta mintaként a 151 — 152°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C15H21N6OBr képlet alapján:

számított: C% =45,34 H%=5,33 N%=21,16 Br%=20 12'

talált: C% =45,21 H%=5,38 N%=20,86

Br%=23,46.

23. Példa

8-Bróm-9-metil-6-(l-piperazinil)-purin'dihidroklorid

100 mg (0,25 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-8-bróm-9-metil-purin 5 ml vízmentes etanollal készült oldatához közel 1 ml etanolos sósavoldatot adunk. 15 perc elteltével fehér csapadék kezd képződni. Egy éjszakán át való állás után a szuszpenziót szűrjük. Megállapítható, hogy a védőcsoport csak részben hasadt le. A termékhez hozzáadjuk a szürlet bepárlásakor kapott maradékot, majd az így kapott keveréket közel 1 ml trifluor-ecetsavban feloldjuk. 15 perc elteltével az oldatot bepároljuk, majd a kapott gyantát kloroform és 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist ismételten kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott gyantát felvesszük kb. 1 ml vízmentes etanollal, majd a kapott oldathoz hozzáadunk kb. 1 ml etanolos sósavoldatot. Egy éjszakán át való állás után a szuszpenziót szűrjük, majd a kiszűrt csapadékot egymás után etanollal, etanol és dietil-éter elegyével és végül dietil-éterrel mossuk. Nitrogéngáz-áramban végzett szárítás után 53 mg (0,14 mmól, 56%) mennyiségben fehér porként a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C10H13N6BrX2 HC1X XH20 képlet alapján:

számított: C% =30,94 H%=4,42 N%=21,66 Cl % =20,59;

taláft: C%=31,09 H%=4,26 N%=21,54

Cl % =20,27.

24. Példa

6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-8-bróm-purin

Keverés közben 5,0 g (16 mmól) 6-( 1 - (4- -BOC)-piperazinil)-purin 250 ml dioxánnal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 25 g dikáliunv-hidrogén-foszfát 250 ml vízzel készült oldatát, majd rövid keverést követően cseppenként 1,7 ml (5,3 g, 33 mmól) elemi brómot adagolunk. 1 óra elteltével a reakció-17

elegyet 100—100 ml kloroformmal ötször extraháíjuk, majd az egyesített extraktumot egymás után vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 5,52 g (14,4 mmól, 90%) mennyiségben narancsfehér csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Etanolból végzett átkristályosítás analitikailag tiszta mintát ad.

Elemzési eredmények a CuH19N602Br képlet alapján:

számított: C%=43,87 H%=5,00 N%=21,93 3r%=20,85;

talált: C%=44,13 H%=5,12 N%=21,68

Br%=20,76.

18

25. Példa

6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-8-(metil-amino)-purin

Üvegből készült, nyomás alatt tarthat^ reakcióedénybe bemérünk 0,5 g (1,3 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-8 - bróm - purint, 25 ml metanolt és közel 10 ml metil-amint, majd a reakcióedényt lezárjuk és tartalmát lassú keverés közben 24 órán át 150°C-on hevítjük. A képződött sötét színű reakcióelegyet bepároljuk nitrogéngáz-áramban, majd az így kapott gyantát preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá 4 db 20 cmX20 cmXlOOO pm méretű, szilícium-dioxid lemezen, futtatószerként tömény ammónium-hidroxid-oldat, metanol és kloroform 1:10:90 térfogatarányú elegyét használva, így 204 mg mennyiségben barnás színű gyantát kapunk, amelyet azután többször eldörzsolünk dietil-éterrel. Végül a kapott 100 g maradékot etanolból kristályosítjuk. így 51 mg (15%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C,5H23N702 képlet alapján:

számított: C%=54,04 H%=6,95 N%=29,41; talált: C%=54,17 H%=7,21 N%=28,61.

26. Példa

8-Bróm-6-(l-piperazinil)-purin - dihidroklorid

250 mg (0,65 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-8-bróm-purin 8 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadunk 1,5 ml etanolos sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a képződött szuszpenziót szűrjük, majd a szűrőlepényt egymás után etanollal, etanol és dietil-éter elegyével s végül dietil-éterrel mossuk A szűrőlepényt megszárítjuk úgy, hogy nitrogéngáz-atmoszférában vákuumszivattyúval leszivatásnak vetjük alá. Az ekkor kapott fehér csapadékot nagyvákuumban egy éjszakán át szárítjuk, majd elemzésnek vetjük alá. Elemzési eredmények a C9H,,N6Br-2 HC1 képlet alapján:

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65