199144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinok piperazinil-származékai és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199144 14 12. Példa 8-Metil-6-(l-piperazinil)-purin 1,6 ml TFA-hoz hozzáadunk 54 mg (0,17 mmól) 6-[l-(4-BOC)-piperazinil]-8-metil-purint, majd az így kapott oldatot 1 órán át keverjük. Ezután száraz nitrogéngáz-áramban a TFA-at elpárologtatjuk, majd a maradékot hidrokloridsóvá alakítjuk úgy, hogy 2 ml 2 n sósavoldatban feloldjuk és ezután vákuumban bepároljuk. Ezt a műveletsort még kétszer megismételjük. Végül a hidrokloridsót metanol és acetonitril elegyéből átkristályosítjuk, így 34 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületnek megfelelő hidratált dihidrokloridsót kapjuk. Elemzési eredmények a C10H14N6X2HC1X X0,8 H2OX0,05 NaCl képlet alapján: számított: C%=38,91 H%=5,75 N% =27,22 Cl%=23,57; talált: C%=39,29 H%=5,55 N%=26,84 Cl%=23,95 Tömegspektrum: m/e=218. 13. Példa 5- Amino-4-(l-(4-BOC)-piperazinil)-6-(metil-amino)-pirimidin Keverés közben 11 g (59 mmól) BOC-piperazin 130°C olvadáspontú ömledékéhez hozzáadunk 2,06 g (13 mmól), Robins és munkatársai által a J. A. C. S., 79. 490—494 (1957) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható 5-amino-6-klór-4- (metil-amino) - -pirimidint, majd az így kapott reakcióelegyet 130°C-on 6,5 órán át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd további 48 órán át 130°C-on tartjuk, 24 óránként további 2 g BOC-piperazint adagolva. Végül a BOC-piperazin fölöslegét szublimálással eltávolítjuk, majd a 8 g tömegű maradékot 600 ml szilikagélt tartalmazó száraz oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használva. A 400 mg mennyiségű termék 3,6 liter és 4,6 liter közötti eluátumtérfogatnál eluálódik. Tömegspektruma: m/e=308,300 MHz. NMR (CDCI3, ő TMS-tól) : 1,45 (s, 9), 3,05 (m, 7), 3,50 (m, 4), 8,14 (s, 1). 14 14. Példa 6- ( 1 - (4-BOC)-piperazinil)-8,9-dimetilpurin 400 mg (1,29 mmól) 5-amino-4-[l-(4 - -BOC) -piperazinil] -6- (metil-amino) -pirimidin 2 ml 2-metoxi-etanollal készült oldatához hozzáadunk 305 mg (2,58 mmól) acetamidin-acetátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk és ezután szobahőmérsékleten további 16 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel hirtelen lehűtjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az ekkor kapott 474 mg termékkeveréket 105 g szilikagélen kromatografáljuk, kloroform és metanol elegyével, fokozatos eluálást végezve, melynek során 100 térfo-13 gat% kloroformból indulunk ki és végül kloroform és metánok 92:8 térfogatarányú elegyét használjuk. A termék vékonyrétegkromatográfiásan azonosítható. Ciklohexánból végzett háromszoros átkristályosítás után 77 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 15. Példa 8,9-Dimetil-6-( 1 -piperazinil )-puriri 75 mg (0,25 mmól) 6-[l-(4-BOC)-piperazinil] -8,9-dimetil-purint feloldunk 2,0 ml TFA-ban, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a TFA-at száraz nitrogéngáz áramban bepárolji -í, majd a maradékot hidrokloridsóvá alakítjuk úgy, hogy háromszor feloldjuk 2 ml 2 n sósavoldatban és az oldatot mindannyiszor szárazra pároljuk. A nyers hidrokloridsót végül metanol és acetonitril elegyéből átkristályosítjuk. így 59mg (82%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a CnH16N6X2 HC1X X0,3 H20 képlet alapján: számított: C%=42,31 H%=5,96 N%=26,92 (2 J ==22,76; talált: C%°=42,30 H%=5,88 N%=26,80 Cl% =23,03 Tömegspektrum (El): m/e 232. 16. Példa lmidazo[4,5-c] piridin (3-deaza-purin) 5.0 g (45,82 mmól, az Aldrich cég terméke) 3,4-diamino-piridin 45 ml 2-metoxi-etanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 6,4 g (61,5 mmól, az Aldrich cég terméke) formamidin-acetátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk. Eközben oldatot kapunk. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk, majd a szilárd maradékot 50 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. így 4,06 g (74,5%) menynyiségben a 166—168°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Ugyanezt az olvadáspontot Mizuno Y. és munkatársai a Chem. Phar. Bull., 12. 866—872 (1964) szakirodalmi helyen 162—163°C értékkel adják meg. 200 MHz NMR (D20, ó TSP-tól): 7,6 (1H, d, J=6 Hz), 8,23 (1H, d, J=6 Hz) 8,30 (1H, s), 8,84 (1H, s). 17. Példa 1 H-lmidazo [4,5-c] piridin-5-oxid 4.0 g (33,6 mmól) 1 H-imidazo [4,5-c] piridint feloldunk 60 ml friss ecetsavban, majd a kapott oldatot 73±l°C-ra melegítjük és hozzáadunk 8,8 ml 30 tömeg%-os hidrogén-peroxid-oldatot (78 mmól). Az így kapott reakcióelegyet 73°C-on 24 órán át keverjük, majd további 5 ml hidrogén-píroxidot és 1 ml TFA-at adagolunk. A 73°C-on végzett melegítést további 3 napon át folytatjuk, majd koncentrálást végzünk. Egy ekkor vett aliquot NMR-spektrumában (D20) a termék: kiindulási anyag arány 2:1. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot 50 ml acetonitrillel eldörzsöljük. Az ekkor kiszűrhető oldhatatlan 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
