199144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinok piperazinil-származékai és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199144 daítal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 566 mg menynyiségben olajat kapunk, amelynek tömegspektrumában az alapcsúcs 220 m/e értéknél található. NMR (CDCI3,6TMS-tól) ő 2,8 (m, 4),0 3,5 (t 4), 6 5,12 (s, 2), 6 7,38 (m, 5). 7. Példa 9-( 1 -béta-D-Ribofuranozil )-6- [ 1 - (4 --benzil-oxi-karbonil)-piperaziniI] -purin 12 ml DMF-ban feloldunk 237 mg (0,834 mmól) 6-klór-purin-D-ribozidot és 410 mg (1,86 mmól) CBZ-piperazint, majd az így kapott oldatot 100°C-on 20 órán át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a kapott 854 mg maradékot 60 ml szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként azonos térfogatokban metilén-kloridot, 2 térfogat% etanolt tartalmazó metilén-kloridot és végül 40 térfogat% etanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciók bepárlásakor 320 mg (82%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. 8. Példa 9-(l-béta-D-Ribofuranozil)-6-( 1-piperazinil)-purin 300 mg (0,64 mmól) 9-(l-béta-D-ribofuranozil)-6-[l-(4-CBZ)-piperazinil]-purin 10 ml etanollal készült oldatát 1 éjszakán át 2,758- •105 Pa nyomáson hidrogénezzük 50 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. A reakcióelegyet ezután diatomaföldön átszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A kapott 221 mg nyers terméket etanol és dietil-éter elegyéből háromszor átkristályosítjuk, amikor 70 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C14H20N6O4X X0,5H2O képlet alapján: számított: C%=48,70 H%=6,09 N%=24,35; talált: C%=49,01 H%=5,76 N%=24,31 U. V. Xmax (H20) 275; e=l,81-104, Xmax 215, e=13,5-104 FAB-tömegspektrum: m/e=337 (M+l). 9 * * * * 9. Példa 6- Klór-9-metil-pur in 5,0 g (31 mmól) 5-amino-4-klór-6-(metil-amino)-pirimidin 200 ml ortohangyasav-trietil-észterrel készült szuszpenziójához hozzáadunk 2,6 ml tömény sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. A kivált fehér csapadékot ezután elkülönítjük, dietil-éterrel mossuk, ortohangyasav-trietil-észterrel egyesítjük és végül bepároljuk. így 6-klór-9-metil-purint kapunk, amely az elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint tiszta. Ezt a vizsgálatot szilikagélen végezzük, futtatószerként kloroform és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A 8 11 kapott kiszűrt csapadékot 150 ml ortohangyasav-etil-észterben újraoldjuk, majd a kapott oldathoz 1,0 ml tömény sósavoldatot adunk és 60°C-on 18 órán át keverjük. Az oldatot bepároljuk, majd a szilárd anyagot kombináljuk, amikor 5 g (94%) mennyiségben a 205— 207°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 10. Példa 4-(l-(4-BOC)-piperazinil)-5,6-diamino-pirimidin 2,0 g (13 mmól), Lin és munkatársai által a J. Org. Chem., 26. 264—265 (1961) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható 6-klór-4,5-diamino-pirimidin és 10 g (54 mmól) N-BOC-piperazin megömlesztett elegyét 130°C-on 5 órán át keverjük, majd további 2 g BOC-piperazint adunk az elegyhez és a melegítést további 2 órán át folytatjuk. Az ezt követően végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (futtatószerként etil-acetát és etanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva) tanúsága szerint a kiindulási pirimidinből már csak kis mennyiségek vannak jelen. A reakcióba nem lépett BOC-piperazin nagy része eltávolítható 100—130°C hőmérsékleten végzett szublimálással. A maradékot 800 ml szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és etanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. így 1,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. 200 MHz NMR (CDC13, TMS-tól) : 1,46 (s, 9), 3,17 (m, 4), 3,55 (m, 4), 8,02 (s, 1). 11. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-8-metil-purin 500 mg (1,7 mmól) 4-[l-(4-BOC)-piperazinil]-5,6-diamino-pirimidin 5,2 ml 2-metoxi-etanollal készült oldatához hozzáadunk 271 mg (2,3 mmól) acetamidin-acetátot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 22 órán át forraljuk. Ezt követően további 100 mg acetamidin-acetátot adagolunk, majd a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást további 3 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet etil-acetát és víz között megosztjuk, majd a szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. A kapott 630 mg nyers terméket 65 ml szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként azonos térfogatmennyiségben etil-acetát és etanol 95:5, 93:7, 88:12 és 80:20 térfogatarányú elegyeit használva. A 150 ml eluátum-térfogat utáni frakciók NMR-spektrumában található a legtöbb termék, 200 mg mennyiségű, amelynek tömegspektruma gyors atom-bombázásos módszerrel felvéve m/e= =319 (M+H). A cím szerinti vegyület analitikai tiszta mintáját kapjuk toluolból végzett kétszeres átkristályosítás után. Elemzési eredmények a C15H22N602X X2H20 képlet alapján: számított: C%=55,58 H%=7,04 N%=25,92; talált: C% =56,03 H%=6,93 N%=25,47 U. V. (metanol): Xmax 273 nm. 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
