199144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinok piperazinil-származékai és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199144 lőtt szárítjuk és szárazra pároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet dietil-éterből kristályosítunk. Elemzési eredmények a CUH20N6 X 0,1 (C2H5)20 képlet alapján: számított: C%=61,82 H%=7,57 N%=30,04; talált: C%=61,45 H%=7,65 N% =29,85. 109. Példa 4-(l-(4-BOC)-piperazinil)-6-klór-2-etil-5--nitro-pirimidin Keverés közben 509 mg (2,3 mmól) 4,6- -diklór-5-nitro-2-etil-pirimidin és 0,35 ml (2,5 mmól) trietil-amin 4 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához cseppenként, 3 perc leforgása alatt hozzáadjuk 0,5 g (2,7 mmól) BOC-piperazin 2 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatát. Az enyhén exoterm reakciót néhány percen át végbemenni hagyjuk, majd ezt követően a reakcióelegyet szűrjük nagyvákuumban bepároljuk. A kapott gyantás maradékot megosztjuk kloroform és víz között, majd a vizes fázist kloroformmal még egyszer extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott sötét habot ezután preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá 4 db 20 cmX20 cmXlOOO pm méretű, szilíciumdioxid lemezen, futtatószerként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. A 4 észlelhető sáv közül a fő sávot (a legnagyobb R/-értékkel) elkülönítve 466 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga csapadékként, amelyet hexánból kristályosítunk. NMR (CDCI3, delta TMS-tól): 1,29 (t, CH3), 1,47 (s, C(CH3)3), 2,80 (q, CH2CH3), 3,58 (m, piperazin-metilének). 110. Példa 4-(l-(4-BOC)-plperazinil)-2-etil-5-nitro-6-(l-(2,2,2-trifluor-etil-amino))-pirimidin A 109. példa szerinti termékből 418 mg (1,3 mmól) és 0,2 ml (1,4 mmól) trietil-amin 5 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben cseppenként 2 perc leforgása alatt hozzáadjuk 209 mg (2,1 mmól) 2,2,2-trifluor-etil-amin 1 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatát. Nem tapasztalható exotermia. 64 órán át való állás után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékot megosztjuk víz és kloroform között. A vizes fázist még egyszer kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat egyszer vízzel, majd egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott gyantát vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk 4 db 20 cmX20 cmXlOOO pm méretű, szilícium-dioxid lemezen, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva. A fő sáv elkülönítése, majd 53 extrahálása útján 414 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely továbbreagáltatásra alkalmas. NMR (CDC13, delta TMS-tól): 1,24 (t, CH2CH3), 1,49 (s, C(CH3)3), 2,65 (q, CH2CH3), 3,56 (széles s, piperazin-metilének), 4,36 (m CH2CF3), 8,43 (t, NHCH2). 111. Példa 5- Amino-4-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-etil-6-( l-(2,2,2-trifluor-etil-amino))-pirimidin A 110. példa szerinti vegyületből 373 mg (0,96 mmól) 10 ml metanollal készült, 0,2—- 0,3 g Ran y-nikkelt tartalmazó szuszpenzióját 0,689—1.378X104 Pa hidrogéngáz-nyomáson rázatjuk. 24 óra elteltével a reakcióelegyet szűrjük (ekkorra a szerves anyag már oldódik), majd bepároljuk és a maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá 4 db 20 cmX20 cmXlOOO pm méretű, szilícium-dioxid lemezen, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így közel 0,2 g mennyiségű cím szerinti vegyület különíthető el kis mennyiségű reagálatlan kiindulási anyaggal együtt. NMR (CDC13, delta TMS-tól): 1,25 (t, CH2CH3), 1,48 (s, C(CH3)3), 2,68 (q, CH2CH3), 2,97 (széles s, NH2), 3,14 (m) és 3,58 (m) (piperazin-metilének), 4,25 (m, CH2CF3), 4,53 (t, NHCH2). 112. Példa 6- (l-(4-BOC)-piperazinil)-2-etiI-9-(l-(2,2, 2-trif luor-etil-amino) )-purin A 111. példa szerinti termékből 79 mg 1,0 ml ortohangyasav-trietil-észterrel készült oldatához 60°C-on keverés közben hozzáadunk 0,01 ml tömény sosavoldatot, majd 6 óra elteltével a melegítést megszüntetjük és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kb. 12 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 1 ml 1 mólos dikálium-hidrogén-foszfát-oldattal rázzuk, majd a szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá 2 db 20 cmX20 cmXlOOO pm méretű, szilícium-dioxid lemezen, futtatószerként metanol és metilén-klorid 5:95 térfogatarányú elegyét használva. A fő sáv elkülönítése, majd extrahálása útján a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk. További tisztítás végezhető hexánból végzett kristályosítás útján. 113. Példa 2-Etil-9-( 1 -(2,2,2-trif luor-etil-amino) )-6- -(l-piperazinil)-purin A 112. példában kapott termékből 160 mg-ot feloldunk közel 2 ml trifluor-ecetsavban, majd az így kapott oldatot 30 perc elteltével nitrogéngáz-atmoszférában bepároljuk. A kapott gyantát megosztjuk víz és kloroform között. A vizes fázist elkülönítjük, majd kloro-54 29 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
