199144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinok piperazinil-származékai és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199144 formmal másodszor extraháljuk, ezután szilárd kálium-karbonát óvatos adagolása útján meglúgosítjuk és végül szilárd nátrium-kloriddal telítjük. A kapott tejszerű folyadékot többször kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 124 mg mennyiségben gyantát kapunk, amelyet hexánból átkristályosítunk azt követően, hogy eltávolítottuk kis mennyiségű kicsapódott oldhatatlan szennyezőanyagot. így 91 mg mennyiségben a 104—106°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C13H17N6F3 képlet alapján: számított: C%=49,67 H%=5,45 N%=26,74; talált: C%=49,87 H%=5,56 N%=26,69. 114. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-klór-9-(l-(2--oxo-propil))-purin Az 50. példa szerinti termékből 1,02 g (3,0 mmól) 925 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 156 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (3,9 mmól nátrium-hidridet tartalmaz), majd az így kapott reakcíóelegyet nitrogéngáz-atmoszférában addig keverjük, míg a hidrogéngáz fejlődése megszűnik. Ezt követően a reakcióelegyhez 0,31 ml (3,9 mmól) klór-acetont adagolunk, majd a reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 3 napon át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot megosztjuk etil-acetát és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Ekkor 1,28 g mennyiségben halványsárga színű olajat kapunk. Ezt hexánnal eldörzsölve 1,07 g mennyiségben a 173—175°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C|7H23N60C1 képlet alapján: számított: C%=51,71 H%=5,87 N%=21,28; talált: C%=51,58H%=5,87N%=20,95. 55 115. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-klór-9 - (1 --(2,2-difluor-propil))-purin Keverés közben 50 mg magnézium-oxid 1,1 ml, molekulaszűrővel szárított és 0,1 ml (0,8 mmól) dietil-amino-kén-trifluoridot tartalmazó metilén-kloriddal készült szuszpenziójához nitrogéngáz-atmoszférában 2—3 perc leforgása alatt hozzáadunk a 114. példa szerinti termékből 315 mg-ot (0,8 mmól). 20 óra elteltével további 0,1 ml dietil-amino-kén-trifluoridot adagolunk, majd további 4 óra eltelté* vei a reakcióelegyet feldolgozzuk. A reakcióelegyet ezután hozzáadjuk 1 mólos dikálium-hidrogén-foszfát-oldathoz, majd az így kapott elegyet kloroformmal többször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium- 30-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ekkor félig kristályos terméket kapunk, amelyet preparatív vékonyrétegkromatografálásnak vetünk alá 4 db 20 cmX20 cmXlOOO pm méretű, szilícium-dioxid lemezen, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 60 mg mennyiségben a kiindulási ketont, továbbá 184 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. 116. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-9-(l-(2,2-difluor-propil))-2-metoxl-purin A 115. példa szerinti vegyületből 50 mg (0,12 mmól) és 0,2 ml metanol kb. 0,4 mmól nátrium-metilátot tartalmazó elegyét nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd lehűtjük és hozzáadjuk 1 mólos dikálium-hidrogén-foszfát-oldat és kloroform elegyét. Alapos keverés után a fázisokat szétválasztjuk, majd a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. így 44 mg mennyiségben félig kristályos maradékot kapunk. Az utóbbit preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá 1 db 20 cmX20 cmXlOOO pm méretű, szilícium-dioxid lemezen, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét haszr nálva. így 6,4 mg mennyiségben a kiindulási anyagot, illetve 29,1 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk gyanta formájában. Az utóbbi dietil-éterben végzett eldörzsöléskor kristályosodik. 117. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-klór-9-(l-(2--fluor-etil))-purin Az 50. példa szerinti termékből 300 mg (0,89 mmól) 5 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (1,5 mmól nátrium-hidridet tartalmaz). Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszérában addig keverjük, míg a hidrogéngáz fejlődése abbamarad (ehhez 2,5 órára van szükség). A reakcióelegyet ezután centrifugáljuk, majd a felülúszót cseppenként hozzáadjuk keverés közben 7,9 mmól l-bróm-2-fluor-etán 1 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához. Nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 1 éjszakán át történő keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot megosztjuk metilén-klorid és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között'. A vizes fázist metilén-kloriddal még egyszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk 4 db 20 cmX X20 cmXlOOO pm méretű, szilícium-dioxid lemezen, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyületet kristályos csapadékként kapjuk dietil-éterben való állás után. 56 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
