199144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinok piperazinil-származékai és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199144 Elemzési eredmények a C,3H16N6OX2HClX X0,6 H2OXO,25 CH3CH2OH képlet alapján: számított: C%=44,12 H%=5,68 N%=22,87; talált: C% =44,03 H%=5,55 N% =22,85. Az analitikailag tiszta mintában a 0,25 mólekvivalens mennyiségű etanol jelenlétét NMR-spektroszkópiával azonosítottuk. 103. Példa 6-( l-(4-BOC)-piperazinil)-2-metoxi-9-(l--(2-propenil))-purin A 96. példa szerinti termékből 150 mg (0,45 mmól) 8 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 27 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (0,68 mmól nátrium-hidridet tartalmaz), majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában addig keverjük, míg a hidrogéngáz fejlődése megszűnik. Ekkor 0,05 ml (0,55 mmól) 3-jód-propént adagolunk. Nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten 6 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot megosztjuk 100 ml metilén-klorid és 20 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Ezt a maradékot azután „silica gel 60“ márkanevű anyagból 15 g-ot tartalmazó oszlopon tisztítjuk, gradiens-eluálást végezve hexán, etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegye, etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegye és etil-acetát felhasználásával. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk, így 138 mg (0,37 mmól, 82%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata szerint tiszta szirup formájában. Tömegspektrumában (El) a M++H-nek megfelelő érték 375 m/e. 104. Példa 2-Metoxi-6-( 1 -piperazinil )-9-( 1 -( 2-prope-nil)purin-dihidroklorid A 103. példában kapott termékből 133 mg-ot (0,36 mmól) etanolos sósavoldattal szokásos módon kezelünk a védőcsoportok lehasítása céljából. így 101 mg (0,29 mmól, 81%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C13H18N6OX2 HC1 képlet alapján: számított: C%=44,96 H%=5,81 N%=24,20; talált: C%=45,22 H%=6,19 N%=24,00. 105. Példa 5-Amino-4-klór-6-(ciklopropil-amino)-2--etil-pirimidin 0,5 g 4,6-diklór-5-nitro-2-etil-pirimidin, kb. 0,5 g Raney-nikkel és 5 ml metanol keverékét 0,689—-1,378X104 Pa hidrogéngáz-nyomáson addig rázzuk, míg a nitrocsoport redukálódása teljes. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A kapott fekete színű gyantát felvesszük 5 ml (kb. 28 51 100 mmól) ciklopropil-amin és 5 ml izopropanol elegyével, majd az így kapott oldatot reakcióbombában 110°C-on 4 órán át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk 4 db 20 cmX X20 cmXIOfX) pm méretű, szilícium-dioxid lemezen, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 315 mg (64%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR (CDC13, delta TMS-tól): 0,47 (m) és 0,76 (m), ciklopropil-metilének, 0,24 (t, CH3), 2,69 (q, CH2CH3) 2,86 (m, CHj, 3,47 (széles s, NH2), 5,47 (széles s, NH). 106. Példa 6-Klór-9-ciklopropil-2-etil-purin A 105. példa szerinti termékből 315 mg ( 1,47 mmól), 3 ml ortohangyasav-trietil-észter és 0,03 ml tömény sósav keverékét 60°C-on 2 órán át keverjük, majd nitrogéngáz-áramban melegítéssel bepároljuk. A kapott szilárd barna színű maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk 4 db 20 cmX X20 cmXlOOO pm méretű, szilícium-dioxid lemezen, futtatószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A fő sávot elkülönítjük, majd extraháljuk. így 256 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályos csapadékként. NMR (CDCl3, delta TMS-tól): 1,12—1,30 (m, ciklopropil-metilének), 1,41 (t, CH3), 3,07 (q, CH2CH3), 3,50 (m, CH), 8,03 (s, H8). 107. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-9-ciklopropil-2-etil-purin A 106. példa szerinti termékből 249 mg (1,2 mmól), 232 mg (1,3 mmól) 1-BOC-piperazinil és 0,35 ml (2,5 mmól) trietil-amin 5 mi izoamilalkohollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 4 db 20 cmX20 cmXlOOO pm méretű, szilícium-dioxid lemezen preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként etil-acetát és hexán elegyét használva. A fő sáv elkülönítése és extrahálása útján a cím szerinti vegyületet kapjuk. 108. Példa 9-CiklopropiI-2-etil-6-(l-piperazinil)-purin A 107. példa szerinti termék egy részét feloldjuk közel 1 ml trifluor-ecetsavban, majd 15—20 perc elteltével a tiszta oldatot bepároljuk nitrogéngáz-atmoszférában. A kapott gyantát megosztjuk víz és kloroform között, majd a vizes fázist kloroformmal még egyszer extraháljuk és ezután szilárd kálium-karbonát óvatos adagolása útján meglúgosítjuk. A tejszerű vizes oldatot ezt követően ismételten kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát fö-52 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
