199144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinok piperazinil-származékai és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199144 végezve etil-acetát és hexán 3:7 és 3:2 közötti térfogattartományú elegyeivel. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. így 85,2 mg (0,23 mmól, 73%) mennyiségben a cím szerinti vegyülhet kapjuk 139,5—140,5°C olvadáspont^ fehér színű csapadék formájában. Elemzési eredmények a Ci7H25N6OFXO,2 H20 képlet alapján: számított: C%=53,31 H%=6,68 N%=21,94; talált: C%=53,55H%=6,56N%=21,61. B. módszer: A 117. példa szerinti termékből 50 mg (0,13 mmól) és 0,5 ml, 0,5 mmól nátrium-metilátot tartalmazó metanol keverékét nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd lehűtjük és hozzáadjuk 1 mólos dikálium-hidrogén-foszfát és kloroform elegyét. Alapos keverést követően a fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist kloroformmal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az így kapott 60 mg kristályos maradékot preparatív vékonyrétegkromatografálásnakvetjükalá20cmX20cmX1000p.méretű, szilícium-dioxid lemezen, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Az elkülönítés után 17,5 mg menynyiségben reagáiatlan kiindulási anyagot és 23,3 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely azonos az A. módszer szerint előállított termékkel. 98. Példa 9-(l-(2-Fluor-etil))-2-metoxi-6-( 1-piperazinil)-purin-dihidroklorid A 97. példa szerinti termékből 78 mg (0,26 mmól) 4 ml vízmentes etanollal készült oldatához 2 ml etanolos sósavoldatot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban lassan bepároljuk, majd az így kapott fehér csapadékot etanollal, majd dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 58,9 mg (0,16 mmól, 62%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk Elemzési eredmények a C,2H,7N6OFX2 HClX X0,2 CH3CH2OH képlet alapján: számított: C%=41,09 H%=5,67 N%=23,19; talált: C%=40,86H%=5,68N%=22,85. Az analitikailag tiszta mintában a 0,2 mólekvivalens etanol jelenlétét NMR-vizsgálattal bizonyítottuk. 99. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-metoxi-9-(l--(2-propinil))-purin A 96. példa szerinti termékből 150 mg (0,45 mmól) 3 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 27 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (0,67 mmól nátrium-hidridet tartalmaz), majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában addig ke49 verjük, míg a hidrogéngáz fejlődése megszűnik. Ezt követően 0,06 ml 80 tömeg%-os toluolos propargil-bromid-oldatot (0,54 mmól) adagolunk, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ez után a reakcióelegyet ecetsavval semlegesítjük, majd szárazra pároljuk. A kapott szilárd maradékot metilén-klorid és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Az ekkor végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint nyilvánvalóan két termék van. Ezt a két termé! jt „silica gel 60" márkanevű anyagból 50 ml-rel szárazon töltött oszlopon választjuk el egymástól úgy, hogy gradiens-eluálást végzünk hexán és aceton 1:4 térfogatarányú elegyével és hexánnal. A lassabban mozgó anyagot tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. így 48 mg (0,13 mmól, 29%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk tiszta ólai formájában. Tömegspektrumában (El) aM++H nek megjelelő érték 373 m/e. További azonosító NMR-adata megtalálható az I. táblázatban. 100. Példa 9- ( 1 -1,2- P ropadieni 1 ) -6- ( 1 - ( 4- BOC ) -piperazinil )-2-metoxi-purin A 99. példa végén említett oszlopkromatografálásnál kapott, gyorsabban mozgó terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. Ekkor 66 mg (0,18 mmól, 39%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. Tömegspektrumábán (El) a M+-j-H-nek megfelelő érték 373 m/e. További azonosítási adatot adunk meg az I. táblázatban. 101. Példa 2-Metoxi-6-(l-piperazinil)-9-(l-(2-propinil ) )-purin-dihidroklorid A 99. példa szerinti termékből 40 mg-ot (0,11 mmól) etanolos sósavoldattal kezelünk a védőcsoportok lehasítása céljából. így 24 mg (0,07 mmól, 61,7%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrumában a M+-nek (szabad bázis) megfelelő érték 272 m/e. Elemzési eredmények a Cl3H16N6OX2 HClX XI,1 H20 képlet alapján: számított: C%=42,77 H%=5,58 N%=23,02; talált: C% =42,94 H%=5,11 N%=22,65. 102. Példa 9-( 1-Allil )-2-metoxi-6-(l-piperazinil)-purin-dihidroklorid A 100. példa szerinti termékből 63 mg-ot (0,17 mmól) etanolos sósavoldattal kezelünk szokásos módon a védőcsoportok lehasítása céljából. így 60,2 mg (0,16 mmól, 97%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk Tömegspektrumában (El) a M^+H-nek (szabad bázis) megfelelő érték 273 m/e. 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 27
