199144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinok piperazinil-származékai és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199144 •kloriddal töltött oszlop tetejére juttatjuk. Az eluálást egymás után metanol és metilén-klorid 5:95, majd 1:9 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. így 163 mg mennyiségben (kvantitatív hozam) a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk. Ebből a vegyületből 0,115 g-ot (0,42 mmól) feloldunk 8 ml forró etanolban, majd a kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük. Ezután hozzáadunk 4 ml etanolos sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban fúvatással szárazra pároljuk, majd a maradékot etanol és dietil-éter elegyében eldörzsöljük. A kicsapódott terméket kiszűrjük, majd dietil-éterrel mossuk. Szárítás után 85 mg (0,24 mmól, 57%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C|3H2,N7X2 HClX XHjO képlet alapján: számított: C% =42,62 H%=6,88 N%=26,77; talált: C%=42,69H%=6,73N%=26,43. 73. Példa 2-Amino-6-(l-piperazinil)-purin-dihidroklorid 508 mg (3,00 mmól) 2-amino-6-klór-purin 20 ml, molekulaszürővel szárított dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 516 mg (5,99 mmól) piperazint. Oldódás megy végbe. Ezután a reakcióelegyet 100°C-on 1 éjszakán át nitrogéngáz-áramban melegítjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd dietil-éterrel mossuk. Hozama 380 mg. Ebből 50 mg-ot feloldunk I ml 2 n vizes sósavoldatban, majd a kapott oldatot centrifugáljuk. A felülúszót eltávolítjuk, majd jeges fürdőben hütjük. Az ekkor kapott 40 mg kristályos terméket centrifugálással elkülönítjük, majd vákuumban 70°C-on 12 órán át foszfor-pentoxid fölött szárítjuk. Elemzési eredmények a C9H13N7X2 HClX X0.69 H20 képlet alapján: számított: C%=35,49 H%=5,42 N%=32,20 Cl%=23,28; talált: C%=35,74 H%=5,36 N%=31,97 Cl %=23,20. 74. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-klór-9 - (1 --propil)-purin Az 50. példa* szerinti termékből 3,73 g (11,0 mmól) 100 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 660 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (16,5 mmól nátrium-hidridet tartalmaz), majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában addig keverjük, míg a gázfejlődés alábbhagy. Ezután a'reakcióelegyhez 1,23 ml (12,65 mmól) propil-jodidot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban szá37 razra pároljuk, majd a maradékot metilén-kloridban feloldjuk. Az így kapott oldatot 10%-os vizes nátrium-karbonát-oidattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott sárga olajat kis mennyiségű metilén-kloridban feloldjuk, majd „silica gel 60“ márkanevű anyagból 200 ml-t tartalmazó, etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyével töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást etil-acetát és hexán 1:2, majd 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat öszszeöntjük, majd szárazra pároljuk. Az ekkor kapott szirup eldörzsöléskor kristályosodik. Ezeket a iehér kristályokat hexánban eldörzsöljük, majd kiszűrjük. így 2,85 g (74,8 mmól 68%) mennyiségben a 105—106,5°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C17H25N602C1 képlet alapján: számított: C%=53,61 H%=6,62 N%=22,06; talált: C%=53,39 H%=6,47 N%=22,06. 75. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-metoxi-9-(l-propil)-purin A 74. példa szerinti termékből 72,52 g (0,17 mól) 1,06 liter metanollal készült oldatához hozzáadunk 122 ml 4,38 mólos, metanollal készült nátrium-metilát-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 órán át forraljuk. Ezután további 12 ml nátrium-metilát-oldatot adunk hozzá, majd 24 óra elteltével még 6 ml-t adagolunk, összesen 96 órás reakcióidő után a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot megosztjuk 1 liter metilén-klorid és 400 ml víz között. A vizes fázist 500—500 ml metilén-kloriddal kétszer mossuk, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A tisztítást „silica gel 60“ márkanevű anyagból 2,1 kg-ot tartalmazó oszlopon végezzük, gradiens eluálást végezve etil-acetát és hexán 1:4 és 1:1 térfogatarányok között váltakozó összetételű elegyeivel. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. így 52 g (0,138 mól, 81%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C|8H28N603 képlet alapján: számított: C%=57,43 H%=7,50 N%=22,33; talált: C%=57,58 H%=7,66 N%=22,33. 76. Példa 2-Metoxi-6-( 1 -piperazinil )-9-( 1 -propil ) - -purin-dihidroklorid A 75. példa szerinti termékből 51,5 g (0,137 mól) 1,5 liter metanollal készült oldatához óvatosan hozzáadunk 1,5 liter metanolos sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük és ezután először nitrogéngáz-áramban be-38 21 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
