199144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinok piperazinil-származékai és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199144 töményítjük, majd forgó bepárolókban 600 mire bepároljuk. Ekkor kicsapódás megy végbe, amikor 1 liter dietil-étert adagolunk. A kivált fehér csapadékot kiszűrjük, majd dietil-éterrel alaposan átmossuk. Kitermelés 39,4 g, míg egy második hozam 3,45 g. Az összhozam 0,123 mól, illetve 90%. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 205—207°C. Elemzési eredmények a C,3H20N6OX2 HC1 képlet alapján: számított: C%=44,70 H%=6,35 N%=24,06 C1 % =20,30; talált: C%=44,50 H%=6,50 N%=23,98 Cl % =20,64. 77. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazÍnil)-2-(metil-tio)-9-(l-propil)-purin A 74. példa szerinti termékből 300 mg (0,76 mmól) 10 ml terc-butil-alkohollal készült oldatához 213 mg (3,04 mmól) nátrium-tiometilátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 órán át forraljuk, majd az illékony részt nitrogéngáz-áramban eltávolítjuk. A maradékot felvesszük 100 ml metilén-klorid és 20 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat elegyével, ezután pedig a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist 20—20 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk kis mennyiségű etil-acetátban, majd felvisszük „silica gel 60“ márkanevű anyagból 20 g-ot tartalmazó, etil-acetáttal töltött oszlopra, és etil-acetáttal eluálást végzünk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. így 177 mg (0,45 mmól ), 59% ) mennyiségben a kromatográfiásan tiszta terméket kapjuk. Elemzési eredmények a Cl8H28N602S képlet alapján: számított: C%=55,08 H%=7,19 N%=21,41; talált: C%=55,31 H%=7,18N%=21,18. 78. Példa 2-(Metil-tio)-6-(l-piperazinil)-9-(l-propil)-purin-dihidroklorid A 77. példában kapott termékből 150 mg (0,38 mmól) 7,5 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 3,5 ml etanolos sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk s ezután nitrogéngáz-áramban 1 ml-re betöményítjük. A termék kicsapódását 4 ml dietil-éter adagolása útján tesszük teljessé, majd a cím szerinti vegyületet kiszűrjük és 2—2 ml dietil-éterrel kétszer mossuk. így 126 mg (0,34 mmól, 89%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C13H20N6SX2 HCl képlet alapján: számított: C%=42,74 H%=6,07 N%=23,01; talált: C%=42,69 H%=6,06 N%=22,68. 22 39 79. Példa 6-(l-(4-BOC)-plperazlnil)-2-klór-9-(met-oxi-metil)-purin Az 50. példa szerinti termékből 1,02 g (3,0 mmól) 25 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 180 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (4,5 mmól nátrium-hidridet tartalmaz), majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában keverjük. Miután homogén oldatot kaptunk, 0,27 ml (3,3 mmól) bróm-metil-metil-étert adagolunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogéngáz-áramban 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően további 0,05 ml bróm-metil-metil-étert adagolunk, majd ezt követően 1 — 1 órás időközökben még kétszer 24—24 mg mennyiségben 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adagolunk. Ezután lassan 25 ml hideg vizet adagolunk, majd 10 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk a reakcióelegyhez. 1,5 órás keverést követően a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot megosztjuk 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat és metilén-klorid között. A szerves fázist elválasztjuk, szűrjük és kis mennyiségű „silica gel 60“ márkanevű anyagon adszorbeáltatjuk. Az utóbbi anyagot ezután ugyanebből az anyagból 80 ml-t tartalmazó, szárazon töltött oszlop tetejére juttatjuk, majd gradiens-eluálást végzünk etil-acetát és hexán 1:4 és 1:1 térfogatarányok között váltakozó összetételű elegyével. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. így 927 mg (2,42 mmól, 80%) mennyiségben olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik. Olvadáspontja 108—110°C. Elemzési eredmények a C16H23N603C1 képlet alapján: számított: C%=50,20 H%=6,06 N%=21,95; talált: C% =50,28 H%=6,10 N%=22,05. 80. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazlnll)-2-etoxi-9-(met-oxi-metil)-purin 5 ml vízmentes etanolhoz hozzáadunk 83 mg (3,6 mmól) nátriumszemcsét, majd a hidrogénfejlődés befejeződése után a 79. példa szerinti termékből 354 mg (0,92 mmól) 5 ml etanollal készült oldatát adagoljuk. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd lehűtjük és ecetsavval óvatosan semlegesítjük, mielőtt szárazra párolnánk. A bepárláskor kapott maradékot metilén-klorid és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk, majd a metilén-kloridos fázishoz kis mennyiségű etil-acetátot adunk a tökéletes oldódás elősegítése céljából. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után a szűrletet bepároljuk, amikor 310 mg (86%) mennyiségben olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik. Dietil-éterrel végzett eldörzsölés, majd bepárlás után 257 mg (0,65 mmól, 71%) mennyi40 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
