199144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinok piperazinil-származékai és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199144 68. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperaziniI)-2-(dimetll-amino)-purin 0,25 g (0,74 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-klór-purin 6 ml etanollal készült, 0°C-ra lehűtött oldatát hozzáadjuk nyomás alatt tartaható edényben 3 ml, vízmentes kondenzált dimetil-aminhoz. Az edényt ezután lezárjuk, majd 110°C-on 5,5 órán át melegítjük. A reakció előrehaladásával a reakcióelegy homogénné válik. A reakció befejeződése után a reakcióedényt lehűtjük, majd a reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban fúvatással betöményítjük. A maradékot megosztjuk metilén-klorid és 10%-os nátrium-karbonát-oldat között, majd a szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot metilén-klorid és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között újból megosztjuk, majd az előbb említett módon a szerves fázist feldolgozzuk. így 250 mg (0,71 mmól, 97%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C16H25N702 képlet alapján: számított: C%=55,31 H%=7,25 N%=28,22; talált: C% =54,95 H%=7,25 N%=28,51. 69. Példa 2-(Dimetil-amino)-6-(l-piperazinil)-purin-dihidroklorid A 68. példa szerinti termékből 220 mg (0,63 mmól) 20 ml forró etanollal készült oldatát szobahőmérsékletre lehűtjük, majd hozzáadunk 10 ml etanolos sósavoldatot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk (a termék közel 30 perc után kicsapódni kezd). Ezt követően a reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban 10 ml körüli térfogatra fúvatással betöményítjük, majd 10 ml dietil-étert adunk hozzá. A kicsapódott terméket kiszűrjük, majd dietil-éterrel mossuk. így 0,218 g (kvantitatív hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a CnH27N7X2 HClX X2,8 H20 képlet alapján: számított: C%=35,64 H%=6,40 N%=26,45; talált: C%=35,39 H%=6,02 N%=26,30. 35 70. Példa 2-Klór-6- ( 1 - (4-metil-piperazinil ) )-purin 4,53 g (24 mmól) 2,6-diklór-purin 100 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 2,90 g (29 mmól) N-metil-piperazint, majd 5,01 ml (36 mmól) trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 45 órán át forraljuk (vékonyrétegkromatorráfiás vizsgálat tanúsága szerint 15 perc elteltével a kiindulási anyag már csak nyomokban észlelhető). Szobahőmérsékletre való lehűtés után a kicsapódott terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 5,80 g (23 mmól, 96%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. 20 Elemzési eredmények a C10H17N6CI képlet alapján: számított: C%=47,53 H%=5,18 N%=33,26; talált: C%=47,43H%=5,34N%=33,03. 71. Példa 2-(Dimetil-amino)-6-(l-(4-metil-piperazi-nil ) )-purin-dihidroklorid A 70. példa szerinti termékből 0,700 g-ot (2,77 mmól) hozzáadunk 5 ml vízmentes, nyomás alatt tartható reakcióedényben kondenzált dimetil-aminhoz, majd az így kapott elegyhez 8 ml lehűtött etanolt adunk. Ezt követően a reakcióedényt lezárjuk, majd tartalmát 110°C-on 5,5 órán át hevítjük, mely idő alatt oldódás megy végbe. A reakcióelegy szobahőmérsékletre hűtésekor csapadék válik ki. A lehűtött reakcióelegyet ezután nitrogéngáz-áramban szárazra fúvatjuk. A maradékot feloldjuk metilén-kloridban, majd az oldatot 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk, így 0,650 g (2,49 mmól, 90%) mennyiségben a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk. Ebből 0,100 g-ot (0,38 mmól) feloldunk 8 ml forró etanolban, majd a kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük. Ezután az oldathoz 4 ml etanolos sósavoldatot adunk. A termék kb. 5 perc elteltével kezd kicsapódni. 1 óra elteltével a reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban fúvatással betöményítjük, majd a maradékot etanol és dietil-éter elegyében eldörzsöljük. A kicsapódott terméket kiszűrjük, majd dietil-éterrel mossuk. így 0,122 g (0,37 mmól, a szabad bázisra vonatkoztatva 97%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C12H19N7X2 HClX X2,4 H20 képlet alapján: számított: C%=38,17 H%=6,88 N%=25,97; talált: C%=37,89 H%=6,45 N%=25,76. 72. Példa 2-(Dimetil-amino)-9-metil-6-(l-(4-metil-piperazinil ) )-purin-dihidroklorid A 71. példa szerinti terméknek menfelelő szabad bázisból 150 mg-ot (0,58 mmól) féloldunk 10 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 40 mg 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (24 mg, azaz 1 mmól nátrium-hidridet tartalmaz). Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában addig keverjük, míg a hidrogéngáz fejlődése megszűnik (ehhez 20 percre van szükség). Ezután a reakcióelegyhez 0,043 ml (0,7 mmól) metil-jodidot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot „silica gel 60“ márkanevű anyagból minimális mennyiségen abszorbeáltatjuk a metanolos oldat bepárlása útján. Az így kapott anyagot ezután ugyanebből az anyagból 20 g-ot tartalmazó, metilén-36 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
