199143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás puringyűrűt, vagy azzal analóg gyűrűrendszert (heteropurint) tartalmazó vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199143 13 rész cisz-4- [ [ [ [4- [ [ (4-fluor-fenil)-metil] amino] -5-pirirr^idinll] -amino] tioxo-metil] amino] -3-metil-l-piperidin-karbonsav-metil-észter, 13 rész higany (II)-oxid, .0,1 rész kén és 160 rész ammóniával telített metanol keverékét 30 percig visszafolyátó hűtő alatt keverés közben forraljuk, és utána a reakcióelegyet még forrón diatomaföldön átszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot vízbe öntjük, és a terméket kloroformmal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A lepárlási maradék dietil-éterrel átkeverve megszilárdul; a terméket szűrjük, szárítjuk s így 7 rész (58,5%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja: 152,2°C. Hasonló eljárással állítottuk elő az alábbi vegyü leteket: 20. számú végtermék: N-(l-benzil - 4-piperi-dil) -8-amino-7- [ (4-fluor-fenil ) metil]-7H-purin, olvadáspontja: 251,1°C; 21. számú végtermék: cisz,transz-4-[ [9-[(4 -fluor-fenil)-metil] -9H-purin-8-il] - amino] -3-metil-1 -piperidin-karbonsav-metil-észter; 22. számú végtermék: 4-[ [9-[ (4-fluor-fenil) -metil] -9H-purin-8-il] metil-amino] - -1-piperidin-karbonsav-etil-észter; és 23. számú végtermék: 4-[ [9-[(2,4-dimetil-fenil)metil] -9H-purin-8-il] -amino] - -l-piperidin-karbonsav-etil-észter. 18. példa 4- [ [7-Amino-l- [(4-fluor-fenil)metil] oxazolo[5,4-d] pirimidin-2 ( 1H) -ilidén] amino]-1-piperidin-karbonsav-etil-észter, (24. számú végtermék) előállítása 88,8 rész 4- [ [ [ (4-amino-6-hidroxi-5-pirimidinil)- (4-fluor-fenil)-metil] amino] tioxo-metil] amino] -1-piperidin-karbonsav-etil-észter, 88 rész higany (II)-oxid, 0,1 rész kén és 1200 rész etanol keverékét éjszakán át visszafolyató hűtő alatt keverés közben forraljuk, s utána még forrón diatomaföldön átszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert lepároljuk, és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. A terméket szűrjük, és szárítjuk. így 50,7 rész (66,1%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja: 174,6°C. 4- [ [6-Klór-7- [ (4-fluor-fenil)metil] -7H-purin-8-il] amino] -1-piperidin-karbonsav-etil-észter (25. számú végtermék) előállítása 50,7 rész 4-[[7-amino-l-[ (4-fluor-fenil)metil] oxazolo [5,4-d] pirimidin-2 ( 1H) -ilidén] - amino] -1-piperidin-karbonsav-etil-észter és 3Ö50 rész foszfor-oxiklorid elegyét 90 percig keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és utána bepároljuk. A maradékot jeges vízbe öntjük, és ammónium-hidroxiddal 25 kezeljük. A terméket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol ammóniával telített, 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat öszszegyűjtjük, az eluálószert lepároljuk, és a maradékot acetonitrilból átkristályosítjuk. Az így kapott terméket szűrjük, és szárítjuk. így 21,6 rész (41,5%) hozammal jutunk a cím szerinti termékhez, olvadáspontja: 126,6°C. Hasonló eljárással, a megfelelő kiinduló anyagok ekvivalens mennyiségének alkalmazásával állítottuk elő az alábbi vegyületeket: 26. számú v.égtermék: 4-amino-l-[(4-fIuor--feni!)-metil] -2,3-dihidro-2- [ ( 1 - -benzil-4-piperidil)imino] oxazolo[5,4-d] pirimidin, olvadáspontja: 178,5°C; és 27. számú végtermék: N-(l-benzil-4-piperidil)-8-amino-7- [(4-fluor-fenil)metil] -6-klór-7H-purin, olvadáspontja: 248,6°C. 19. példa 4- [ [7- [4-Fluor-fenil) metil] -6-klór-7H-purin-8-il] metil] -1-piperidin-karbonsav-etil-észter (28. számú végtermék) előállítása 16 rész 8- [ ( 1 -benzil-4-piperidil ) metil] -7- - [ (4-fluor-fenil) metil] -6-klór-7H-purin, 4,65 rész etil-(klór-formiát) és 180 rész toluol elegyét 2 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet ammónium-hidroxiddal kezeljük, és a terméket toluollal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így lepárlási maradék alakjában 18,7 rész (100%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. Hasonló eljárással állítottuk elő az alábbi vegyü leteket: 29. számú végtermék: 4-[ [9-[(4-fluor-fenil)metil] -6-metil-9H-purin-8-il] metil] -1-piperidin-karbonsa v-etil-észter; és 30. számú végtermék: 4-[ [9-[(4-fluor-fenil)metil-6-klór] -9H-purin-8-il] metil] - -l-piperidin-karbonsav-etil-észter, lepárlási maradék alakjában. 20. példa 9-[(4-Fluor-fenil)metil] -8-(4-piperidil - -tio)-9H-purin (31. számú végtermék) előá11 í táss 24,8 rész 4-[ [9-[ (4-fluor-fenil)metil]-9H-purin-8-il] tio] -1- [ (4-metil-fenil) szulfonil] - piperidin és 300 rész ecetsav elegyét hidrogén-bromid gázzal telítjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A lepárlás után kapott maradékot vízzel felvesszük, nátronlúg-oldattal kezeljük, és diklórmetánnal extraháljuk. A kivonatot sósav-oldattal savanyítjuk, és vízzel extraháljuk. A vizes 26 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
