199143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás puringyűrűt, vagy azzal analóg gyűrűrendszert (heteropurint) tartalmazó vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199143 N,N-dimetil-acetamid keverékét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 18 rész 9- [ (4-f 1 uor-fenil) metil] -8- (metil-tio) -9H-purint adagolunk hozzá, s utána a keverést szobahőmérsékleten még 4 órán át folytatjuk. Ekkor a reakcióelegyet vízbe öntjük, a terméket szűrjük, és kloroformban felveszszük. A szerves réteget vízzel mossuk, majd diatomaföldön átszűrjük. A szűrletet szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. A kristályos terméket szűrjük és szárítjuk. így 16,75 rész (61,1%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja: 117,0°C. 13. példa 4- [ [9- [ (4-FI uor-fenil) metil] -9H-purin - -8-il] tio] -1- [ (4-metil-fenil)szulfonil] -piperidin (6. számú végtermék) előállítása 13 rész 9-[ (4-fluor-fenil)metil]-8-merkapto-9H-purin és 300 rész víz elegyéhez keverés közben 2 rész nátrium-hidroxidot adunk, s utána a reakcióelegyet diatomaföldön átszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot toluolban felvesszük, és az oldószert lepároljuk, majd ezt a műveletet még kétszer megismételjük. A lepárlási maradékot 270 rész N,N-dimetil-acetamidban felvesszük, és 19,3 rész metánszulfonsav- [1 [ (4-metil-fenil)szulfo - nil] -4-piperidil] -észtert adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet hét végén 60°C hőmérsékleten keverjük, utána vízbe öntjük, és a terméket _4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 27 rész (100%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez. 14. példa 4- [ [9(2-Furí 1 - metil)-9H-purin-8-il] aminő] -1-piperidin-karbonsav-etil-észter (7. számú végtermék) előállítása 4 rész 4-[ [ [ [4-[ (2-furil-metil) amino]-5- -pirimidinil] amino] tioxo-metil] amino] -1 -piperidin-karbonsav-etil-észter, 6 rész higany (II)-oxid és 80 rész etanol keverékét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt keverés közben forraljuk, utána még forrón Hyflo ^ szűrőrétegen szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitril és etanol elegyéből átkristályosítjuk, a terméket szűrjük és megszárítjuk. így 0,8 rész (21,5%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja: 171,9°C. Ugyanilyen módon eljárva, a megfelelő kiinduló vegyületek ekvivalens mennyiségének alkalmazásával állítottuk elő az alábbi vegyületet: 8. számú végtermék: 4- [ [9- [ (4-fluor-fenil) - metil] -9H-purin-8-il] amino] -1-piperidin-karbonsav-etil-észter, olvadáspontja: 174,5°C. 15. példa 4- [ (9-Benzil-9H-purin-8-il)amino] -1-piperidin-karbonsav-etil-észter (9. számú végtermék) előállítása 24 rész 4-[ [ ( [4-(benzil-amino)-5-pirimidinil] amino] tioxo-metil] amino] -1-piperidin-kar- 14 23 bonsav-etil-észter, 24 rész higany(II)-oxid és 240 rész ammóniával telített metanol elegyét éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd forrón megszűrjük, é^ a szürletet bepároljuk. A maradékot kloroform és etanol elegyében felvesszük, vízzel mossuk, a szerves réteget bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 20,3 rész (92,1%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. Hasonló eljárással állítottuk elő az alábbi vegyületeket: 10. számú végtermék: 4- ( [9- (2-tienil-metil) --9H-purin-8-il] amino]-l-piperidin-karbonsav-etil-észter; lepárlási maradék alakjába; 11. számú végtermék: 4- [ [9- (2-piridil-metiI)-9H-purin-8-il] amino]-l-piperidin-karbonsav-etil-észter; 12. számú végtermék: 4-[[(9-[(5-metil-2-furil) metil] -9H-purin-8-il] amino] -1- -piperidin-karbonsav-etil-észter, lepárlási maradék alakjában; 13. számú végtermék: 4- [ [9-(2-pirazinil-metil)-9H-purin-8-il] amino] -1-piperidin-karborfsav-etil-észter, lepárlási maradék alakjában; 14. számú végtermék: 4- [(9-metil-9H-purin-8-il) amino] -1-piperidin-karbonsav -etil-észter, olvadáspontja: 169,6°C 15. számú végtermék: 4-[ [9-[(4-metoxi-fenil) metil] -9H-purin-8-il] amino] -1- -piperidin-karbon sav-etil-ész ter, olvadáspontja: 168,1°C; és 16. számú végtermék: 8-amino-N-(l-benzil-4-piperidil)-9H-purin, olvadáspontja: 276,1°C. 16. példa 4- [ (9-Ciklopropil-9H-purin-8-il)amino] - -1-piperidin-karbonsav-etil-észter (17. számú végtermék) előállítása 15,7 rész 4- [ [ [ [4-(ciklopropil-amino)-5- -pirimidinil] amino] tioxo-metil] amino] -1-piperidin-karbonsav-etil-észter, 20 rész higany (II)-oxid, 40 rész etanol és 135 rész N,N-dimetil-acetamid elegyét éjszakán át, 80°C hőmérsékleten keverjük, majd még forrón diatomaföldön átszűrjük. A szűrletet vízbe öntjük, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. Az így kapott termék szűréseés szárítása után 2,2 rész (14,1%) hozam mai kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja: 177,0°C. Hasonló eljárással állítottuk elő az alábbi vegyületet: 18. számú végtermék: 4- [ [9- (4-tiazolil-metil) -9H-purin-8-il] amino] -1 -piperidin-karbonsav-etil-észter. 17. példa cisz-4- [ [9- ( (4-Fluor-fenil)metil] -9H-purin-8-il] amino] -3-metil-l-piperidin:karbon sav-metil-észter (19. számú végtermék) előállítása 24 5 10 15 20 25 30 35 40 46 50 55 60 65
