199142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199142 500 mg 2. számú kjindulási anyag 6 ml THF- ben felvett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 4 órán keresztül —78°C hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk 23°C hőmérsékletre melegedni és 14 órán keresztül keverjük. A kapott szilárd anyagot (a reakcióelegyet bepároljuk) —78°C hőmérsékletre hütjük, 10 ml THF-el elegyítjük, 1 ml ecetsavat adunk hozzá, 0°C hőmérsékletre melegítjük és 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatra öntjük. Az elegyet kétszer 60 ml diklór-etánnal extraháljuk és az egyesített száraz szerves extraktumokat bepároljuk. A maradékot SPCC segítségével A oldószereleggyel (967:30:3) tisztítva 280 mg cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont 141 — 147°C. 4. számú kiindulási anyag 3-(3-Flubr-f enil-hidrazono)-1 -ciklohexán-1 -ol 9,35 g 3-fluor-fenil-hidrazin-hidroklorid 100 ml vízben felvett elegyét 29 ml 2n vizes nátrium-hi'droxiddal kezeljük és a kapott oldatot 2 őrá alatt 6,65 g ciklohexán-1,3-dion 100 ml vízben felvett elegyéhez adagoljuk keverés közben és nitrogénatmoszféra alatt. Ezt az elegyet 18 órán keresztül keverjük, a kapott csapadékot szűrjük és 150 ml vízzel elkeverjük. A szilárd anyagot ismét szűrjük, 50 ml vízzel mossuk és szárítjuk. így 9,90 g poralakú terméket kapunk, amelyet kétszer 200 ml hexánnal mosunk, majd a szilárd anyagot összegyűjtjük. így 5,3 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 142—144°C. 5. számú kiindulási anyag 7- F luor-1,2,3,9-tetrahid ro-4 H -karbazo l-4-on 25 ml jégecet, 1,1 g 3-(3-fluor-fenil-hidrazono)-l-ciklohexén-I-ol és 1,0 g cink-klorid elegyét 20 órán keresztül 100°C hőmérsékletre melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet 35 ml vízre öntjük és kétszer 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített, száraz szerves extraktumokat bepárolva olajat kapunk, amelyet SPCC segítségével etil-acetát/hexán 3:2 eleggyel tisztítunk. így 0,15 g cím szerinti terméket kapunk poralakú termék formájában. Olvadáspont 231—233°C. 6. számú kiindulási anyag 7-Fluor-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-on 1,0 g 7-fluor-l,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on 8 ml száraz DMF-ben felvett oldatát cseppenként 175 m nátrium-hidrid (78%-os olajos diszperzió) 5 ml száraz DMF-ben felvett és kétszer 10 ml hexánnal előmosott, jéggel hűtött és kevert szuszpenzióhoz csepegtetjük nitrogénatmoszféra alatt, majd szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül keverjük. Az oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük, 0,35 ml jód-metánt csepegtetünk hozzá és 0°C hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A szuszpenziót 30 ml 8 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatra öntjük, kétszer 30 ml diklór-metánnal extraháljuk és az egyesített, száraz szerves extraktumokat vákuumban 15 100°C hőmérsékleten 18 órán keresztül bepároljuk. így 1,03 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 174—175°C. 7. számú kiindulási anyag 1,2,3,9-Tetrahidro-3- ( ( 5-metil-l -( trif enil-metil )*! H-imidazol-4-il )-metil )-4 H-karbazol-4- -on 4.2 g trifenil-klór-metán 40 ml szár-az DMF- ben felvett oldatát 3,5 g l,2,3,9-tetrahidro-3- -( (5-metil-lH-imidazol-4-il) -metil)-4H-karbazol-4-on és 1,75 ml trietil-amin 35 ml száraz DMF-ben felvett oldatához csepegtetjük nitrogénatmoszféra alatt. Az elegyet 4 órán keresztül k verjük, majd 300 ml vízre öntjük és háromszor 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 200 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így mintegy 9 g olajat kapunk, amelyet FCC segítségével A oldószereleggyel (200:10:1) tisztítunk. így 4,57 g cím szerinti terméket kapunk hab alakjában, vékonyrétegkromatográfia (A oldószerelegy 200:10:1) Rf=0,32. 8. számú kiindulási anyag 4-(Klór-metil)-5-metil-l-(trifenil-metil)-l H-imidazol 1.3 ml tionil-klorid 10 ml száraz diklór-metánnal felvett oldatát 5 perc alatt 5,0 g 5-metil-1 - (tri fen il-met il )-l H-im id azol-4-metanol 100 ml diklór-metán és 2 ml száraz DMF elegyében felvett szuszpenziójához csepegtetjük 0°C hőmérsékleten. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd kétszer 50 ml 8 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk és 40°C hőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A kapott 5 g olajat 100 ml éterben oldjuk és a kapott oldatot szilícium-dioxidon átszűrjük, majd kétszer 100 ml éterrel eluáljuk. Az egyesített szőrieteket 40°C alatti hőmérsékleten bepárolva habot kapunk, amelyet hideg hexánnal kezelünk, majd szűrjük. így 4,2 g cím szerinti terméket kapunk szilárd anyag formájában, olvadáspont 133—135°C. 9. számú kiindulási anyag 3-Metoxi-6-( (5-metil-l-(trifenil-metil )-l H-imidazol-4-ii)-metil)-2-ciklohexán-l-on 1,58 mól N-butil-lítium 21 ml hexánban felvett elegyét —78°C hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt 4,6 ml diizopropil-amitj 75 ml száraz THF-ben felvett oldatához adjuk és a kapott elegyet 0°C hőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. Az oldatot ismét —78°C hőmérsékletre hűtjük és 3,4 g 3-metoxi-2-ciklohexén-l-on 25 ml száraz THF-ben felvett oldatához adagoljuk nitrogénatmoszféra alatt keverés közben. Az elegyet I órán keresztül —78°C hőmérsékleten és 30 percen keresztül 0°C hőmérsékleten keverjük, majd ismét —78°C hőmérsékletre hűtjük és 10 g 4-kiór-metil-5-metil-l - (trifenil-metil)-lH-imidazol 100 ml száraz THF-ben felvett oldatát csepegtetjük hozzá nitrogénatmoszféra alatt keverés közben. Az elegyet —78°C hőmérsékleten 3 16 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
