199142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
órán keresztül és 0°C hőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd 400 ml 8 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elegyítjük, kétszer 300 ml etil-acetáttal extranáljuk és az egyesített, száraz szerves extraktumokat bepároljuk. A kapott, mintegy 13 g olajat SPCC segítségével A oldószereleggyel (967:30:3) tisztítjuk. Így 3,28 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 145—148°C. 10. számú kiindulási anyag 1.2.3.9- Tetrahidro-3-( (5-metil-l-(trifenil-metii )-I H-imidazol-4-il )-metil )-9-(fenil-metil )-4H-karbazol-4-on 500 mg l,2,3,9-tetrahidro-3-( (5-metil-l-- (trifenil-metil )-lH-imidazol-4-il)-metil ) -4H-karbazol-4-on 3 ml száraz DMF-ben felvett oldatát 38 mg nátrium-hidrid (73%-os olajos diszperzió) 1 ml száraz DMF-ben felvett szuszpenziójához csepegtetjük nitrogénatmoszféra alatt keverés közben. 20 perc elteltével 0,14 ml benzil-bromidot adunk hozzá és 3 órán keresztül keverjük. Ezután hozzáadunk 50 ml vizet és a szuszpenziót háromszor 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített, száraz szerves extraktumokat bepárolva mintegy 850 mg olajat kapunk, amelyet FCC segítségével (az oszlopot etilacetát/hexán/trietil-amin (79: :20:1) segítségével készítjük) etilacetát/hexán (4:1) eleggyel eluálva tisztítjuk. Így 265 mg cím szerinti terméket kapunk szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 78—80°C. 11. számú kiindulási anyag 9-(Ciklopentil-metil)-l,2,3,9-tetrahidro-3-((5- -metil-l-(trifenil-metil)-l H-imidazol-4-il)-metil)-4H-karbazol-4-on A 10. számú kiindulási anyagnál leírt módon 500 mg l,2,3,9-tetrahidro-3-( (5-metil-1-- (trifenil-metil ) -1 H-imidazol-4-il) -metil ) -4H-karbazol-4-ont 38 mg nátrium-hidriddel (73%-os olajos diszperzió) kezelünk és 292 mg ciklopentán-metanol-(p-toluol-szulfonát)-tál 24 órán keresztül keverjük. Feldolgozás és FCC után 283 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 177— 179°C. 12. számú kiindulási anyag 1.2.3.9- Tetrahidro-3-((5-metil-l-( trifenil-metil )-l H-imidazol-4-il )-metil )-9-(2-propinil )-4H-karbazol-4-on 0,086 ml propargil-bromidot adunk 500 mg 1.2.3.9- tetrahidro-3- ( (5-metil-1 - (trif enil-metil ) -1 H-imidazol-4-il )-metil )-4H-karbazol-4- -on és 265 mg kálium-karbonát 10 ml acetonban felvett szuszpenziójához és az elegyet nitrogénatmoszféra alatt 60 órán keresztül keverjük. További 0,086 ml propargil-bromidot adunk hozzá és szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük, majd visszafolyatás mellett 6 órán keresztül forraljuk. Hozzáadunk 50 ml vizet és a szuszpenziót háromszor 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített, 10 17 száraz szerves extraktumokat bepárolva 6§0 mg gumiszerű anyagot kapunk, amelyet FCC (az oszlopot etilacetát/hexán/trietil-amin(80:19:l ) eleggyel készítjük) segítségével etilacetát/hexán (4:1) eleggyel tisztítjuk. így 95 mg cím szerinti terméket kapunk hab alakjában, vékonyrétegkromatográfia trietilaminnal impregnált Si02-n (etilacetát/hexán 4:1): Rf=0,30. 13. számú kiindulási anyag l,2,3,9-Tetrahidro-9-metil-3-((5-ir.etil-l H-imidazol-4-il ) -metil ) -4 H-karbazol-maleát 0,5 g l,2,3,9-tetrahidro-3-( (5-metil-IH-imidazol-4-il) -metil ) -9-metil-4H-karbazol-4- -on 150 ml száraz diklór-metánban felvett szuszpenzióját —57°C hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt 1,0 mól diizobutil-alumínium-hidrid 6 ml cikiohexánban felvett oldatával kezeljük és az elegyet 4 órán keresztül keverjük, miközben 5°C hőmérsékletre melegszik. Hozzáadunk 5 ml metanolt és az elegyet egy órán keresztül keverjük, majd szűrjük. A gélszerű csapadékot 50 ml diklór-metánnal mossuk és az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. Mintegy 0,55 g olajat kapunk, amelyet FCC segítségével A oldószerelegygyel (95:5:0,5) tisztítva 198 mg szilárd anyagot kapunk. 175 mg fenti szilárd anyagot 15 ml etanolban felvéve szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson előredukált 20 mg 10%-os palládium/szén (50%-os vizes paszta formájában) 10 ml etanolban felvett szuszpenziója felett 4 órán keresztül hidrogénezünk. Az elegyet szűrjük, vákuumban bepároljuk és a kapott gumiszerű anyagot 20 ml 0,2 n sósavval és 20 ml diklór-metánnal kirázzuk. A savas fázist 2n nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és háromszor 20 ml kloroformmal extraháljuk. Ez utóbbi kloroformos fázisokat szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 155 mg gumiszerű anyagot kapunk, amelyet 15 ml diklór-metán/metanol (1:1) elegyben oldunk és 65 mg maleinsav 0,3 ml metanolban felvett oldatával elegyítünk. Vákuumban mintegy 2 ml térfogatig bepároljuk, majd száraz éterrel hígítjuk. Szűrés után 176 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 175—I79°C (bomlik). 18 14. számú kiindulási anyag 3- ( ( 2-Fluor-fenil )-amino)-2-ciklohexén-1 -on 10 g 2-fluor-anilint és 10 g ciklohexán-1,3- -diont nitrogénatomoszférában 1 órán keresztül 120°C hőmérsékleten melegítünk. A lehűtött reakcióelegyet éterrel elkeverjük és szűrjük. így 14,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 116—118°C. 15. számú kiindulási anyag 8-Fluor-l ,2,3,9-tetrahidro-4 H-karbazol-4-on 14,8 g 3-((2-ftuor-fenil)-amino)-2-ciklohexén-l-ont, 29,5 g palládium(II)-acetátot és 29,5 g réz(II)-acetátot 100 ml DMF-ben nitrogénatmoszférában 2 órán keresztül 140°C 199142 5 10 15 20 >25 30 35 40 45 50 55 60 65
