199142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199142 dot (például dimetil-szulfoxidot), aktiválószer, így N.N'-diciklohexil-karbodiimid vagy acil-halogenid (például oxalil-klorid vagy tozil-klorid), piridin-kén-trioxid komplex és dehidrogénező katalizátor (például réz-kromit, cink-oxid, réz vagy ezüst) jelenlétében. Oldószerként alkalmazható keton (például aceton vagy butanon), éter (például tetrahidroíurán vagy dioxán), amid (például dimetil-formamid), alkohol (például metanol), szénhidrogén (például benzol vagy toluol), halogénezett szénhidrogén (például diklór-metán), víz vagy ezek elegye. A reakciót általában —70 és -|-50oC közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció optimális hőmérsékletét az alkalmazott oxidálószer határozza meg. A (II) és (VI) általános képletű vegyületek újak. A d) eljárás során az A-B helyén =CH-CH2-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (VII) általános képletű vegyületet vagy annak sóját vagy az imidazolgyűrű nitrogénatomján aril - -metil-csoporttal védett származékát ciklizáljuk, majd a védőcsoportot szükséges esetben eltávolítjuk. A (VII) általános képletű vegyület előfordulhat a megfelelő enol-hidrazon-tautomer formában is. A ciklizálást vizes vagy nemvizes közegben savkatalizátor jelenlétében végezzük. Vizes közeg alkalmazása esetén használhatunk vizet vagy vizes szerves oldószert, így vizes alkoholt (például metanolt, etanolt vagy izopropanolt) vagy vizes étert (például dioxánt vagy tetrahidrofuránt) vagy ezek elegyét és a savkatalizátor lehet például szervetlen sav, így koncentrált sósav vagy kénsav. (Bizonyos esetekben a savkatalizátor oldószerként is szolgál). Vízmentes közegben alkalmazhatunk egy vagy .több alkoholt vagy étert (például a fent említett étereket)-, karbonsavat (például ecetsavat) vagy észtert (például etil-acetátot) a savkatalizátor lehet Lewis sav, így bór-trifluorid, cink-klorid vagy magnézium-klorid. A ciklizálást általában 20—200°C közötti, előnyösen 50—125°C közötti hőmérsékleten végezzük. Az eljárás megvalósítható továbbá polifoszfát-észter jelenlétében egy vagy több szerves oldószert, előnyösen halogénezett szénhidrogént, így kloroformot, diklór-metánt, diklór-etánt, diklór-difluor-metánt vagy ezek elegyét tartalmazó reakcióközegben. A polifoszfát-észter foszfor-pentoxidból, dietii-éterből és kloroformból a Reagenst for Organic Synthesis (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons 1967)) helyen leírt módon kapott észterek keveréke. Az eljárás során előnyösen úgy járunk el, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját egy (IX) általános képletű vegyülettel vagy annak védett származékával reagáltatjuk a fent megadott körül11 mények között, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk. A (VII) általános képletű vegyület köztitermékként izolálható. A (IX) általános képletű vegyület védett származékában egy vagy két karbonilcsoport lehet védve (például enol-éter formájában). Természetesen a 3-as helyzetben védett karbonilcsoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyület alkalmazása esetén a (VIII) általános képletű vegyülettel történő reagáltatáshoz a védőcsoportot el kell távolítani. A védőcsoport eltávolítását ismert módon végezzük. Kívánt esetben a védőcsoport in situ is eltávolítható. A véc .csoportok eltávolítását ismert módon végezzük (Theodora W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1981)). így aril-metilcsoport lehasítható savas körülmények között, például hígított ecetsavval, hidrogénbromiddal vagy bórbromiddal, vagy katalizátor (például palládium szén) jelenlétében hidrogenolízissel. A (II) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (III) általános képletű vegyület vagy védett származéka és egy (IV) általános képletű vegyület vagy védett származéka kondenzációjával bázis, így alkálifém-amid (például lítium-diizopropil-amid) jelenlétében inert oldószerben, így éterben (például tetrahidrofuránban). A (III) általános képletű vegyületek előállíthatok például Oikawa és Yonemitsu: J. Org. Chem. 42, 1213 (1977) módszerével vagy ennek analógjaival. A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatok például a megfelelő (XI) általános képletű hidroxi-metil-imidazol vagy védett származéka oxidálásával, amelyet például mangán-dioxiddal végzünk. Az L helyén halogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek* előállíthatok egy (XI) általános képletű vegyület vagy védett származéka és halogénezőszer, így tionil-klorid vagy foszfor-trihalogenid (például foszfor-triklorid) reakciójával. Az L helyén acil-oxi-csoportot vagy szulfonil-oxi-csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek előállíthatok a (XI) általános képletű vegyület és megfelelő acilező- vagy szulfonilezőszer, így anhidrid vagy szulfonil-halogenid (például metán-szulfonil-klorid) reakciójával adott esetben bázis (például trietil-amin vagy piridin) jelenlétében. A (VI) általános képletű vegyületek előállíthatok például az (I) általános képletű vegyület és megfelelő redukálószer reakciójával. így az A helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek előállíthatok az (I) általános képletű vegyület és hidrid-típusú redukálószer, így diizubutil-alumínium-hidrid vagy nátrium-bórhidrid reakciójával. Diizobutil-alumínium-hidrid alkalmazása esetén a redukció után hidrogénezést kell végrehajtani. 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
