199142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199142 A hidrogénezést ismert módon végezzük, például a fent leírt módon. Az A helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (VI) általános képletei vegyületek előállíthatok például (I) általános képletű vegyületek és alkálifém-hidrid (például lítium-hidrid) reakciójával. A (VII) általános képletű vegyületek előállíthatok például (VIII) általános képletű vegyületek vagy sóik és (IX) általános képletű vegyületek vagy védett származékaik reakciójával megfelelő oldószerben, így alkoholban, például 20— 100°C közötti hőmérsékleten. A (IX) általános képletű vegyületek előállíthatok az (V) általános képletű vegyületek vagy védett származékaik és megfelelő 1,3-diketon vagy védett származékaik reakciójával a (b) eljárásnál ismertetett körülmények között. A (VIII) és (XI) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. Az (I) általános képletű vegyületek sói, például fiziológiailag alkalmazható sói előállításához a szabad bázis formájú vegyületet megfelelő savval, előnyösen egy ekvivalens savval oldószerben, így alkoholban (például etanolban vagy metanolban), vizes alkoholban (például vizes etanolban), észterben (például etil-acetátban) vagy éterben (például tetrahidrofuránban) reagáltatjuk. Fiziológiailag alkalmazható sók előállíthatok más sókból is, így más fiziológiailag alkalmazható sókból ismert módon. Az (I) általános képletű vegyületek egyes enantiomerjei előállíthatok az enantiomer elegyek (például racém elegy) rezolválásával önmagában ismert módon, így optikailag aktív rezolválósavval (E.L. Eliel: Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill (1962) és S.H. Wilen: Tables of Resolving Agents). A racém vegyületekkel sót képző optikailag aktív rezolválósavakra példaként említhetők az R- és S-konfigurációjú szerves karbonsavak és szulfonsavak, így borkősav, így p-toluol-borkősav, kámfor-szulfonsav és tejsav. Az izomersók kapott elegyéből a diasztereomereket például frakciónált kristályosítással választjuk el, majd a kívánt optikai-, lag aktív izomereket szabad bázissá alakítjuk. Az új vegyületek előállítására fent megadott eljárások egy preparatív szintézissor utolsó, fő lépését képezik. A kívánt csoportok bevitelére megadott általános módszerek a végtermék többlépéses kialakítása során bármikor alkalmazhatók és a megadott módszerek tétszés szerint kombinálhatok. Az egymást követő reakciókat úgy kell megválasztani, hogy azok a funkciós csoportok ne lépjenek reakcióba, amelyek a végtermékben is jelen vannak. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg. A példák 8 13 során a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot szilikagélen, a flash oszlopkromatográ,fiát (FCC) és a short-path oszlopkromatográfiát (SPCC) szilícium-dioxidon (Merck 9385 és Merck 7747) végezzük. A kromatográfiás vizsgálatokhoz alkalmazott A oldószerelegy diklór-metán-.etanol: 0,88 g/ml sűrűségű ammónia oldat. Az 'H-NMR spektrumot 250 MHzen vettük fel, a rövidítések jelentése: s=szinglett, d=doublett, t=triplett, m=multiplett, br=széles (broad). A szerves extraktumokat magnézium-szulfáton vagy nátrium-szulfáton szárítjuk. A példáknál a következő rövidítéseket alkalmazzuk: THF=tetrahidrofurán, DMF=dimetil-formamid, IMS=iparilag metilezett alkohol. 1. számú kiindulási anyag 5-Metil-l-(trifenil-metiI)-l H-imidazol-4-metanol 13,1 g trifenil-klór-metán 80 ml száraz DMF-ben felvett oldatát 30 perc alatt 7,0 g 4- metil-5-imidazol-metanol-hidroklorid és 9,52 g trietil-amin 75 ml száraz DMF-ben felvett oldatához csepegtetjük szobahőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt. Az elegyet 2,5 órán keresztül keverjük. A szuszpenziót 600 ml jégre öntjük, 30 percen keresztül keverjük és szűrjük. A kapott 12,0 g szilárd anyagot kétszer 250 ml acetonnal elkeverjük, és így 8,4 g cím szerinti terméket kapunk. Vékonyrétegkromatográfia (A oldószerelegy 94,5:5:0,5), Rf=0,19. 2. számú kiindulási anyag 5- MetiI-l-(trifenil-metiI)-l H-imidazol-4-karbaldehid 4,0 g 5-metil-l-(trifenil-metil)-lH-imidazol-4-metanol, 40 g (aktivált) mangán-dioxid és 225 ml dioxán elegyét egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót szűrjük és a szilárd anyagot egy liter forró kloroformmal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepárolva 4,0 g szilárd anyagot kapunk, amelyet FCC segítségével kloroformmal eluálva tisztítunk. A kapott szilárd anyagot 50 ml hexánnal elkeverjük és így 2,99 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 184—188°C (bomlik). 3. számú kiindulási anyag l,2,3,9-Tetrahidro-3-(hidroxi-(5-metil-l-(trifenil-metil)-l H-imidazol-4-il)-metil)-9-metil-4 H-karboazol-4-on 1,08 ml (1,57 mól) N-butil-lítiumot adunk —78°C hőmérsékleten és nitrogénatmoszféra alatt 0,24 ml diizopropil-amin 7 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához és 0°C hőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. Az elegyet —78°C hőmérsékletre hűtjük és fecskendő segítségével nitrogénatmoszféra alatt keverés közben 282 mg 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-ont adunk hozzá. Az elegyet 1 órán keresetül —78°C hőmérsékleten, majd 1 órán keresztül 0°C hőmérsékleten hagyjuk, majd ismét — 78°C-ra hűtjük és 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
