199142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
atomot tartalmazó (I) általános képletű vegyüietek alkilezésével. Az alkilezés során alkilezőszerként alkalmazható például R9Z általános képletű vegyület, ahol R9 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, 3—6 szénatomos alkenilcsoport, 3—6 szénatomos alkinilcsoport, Z jelentése lehasadó atom vagy csoport, így halogénatom (például klór-, bróm- vagy jódatom), acil-oxi-csoport (például trifluor-acetil-oxi-csoport vagy acetoxicsoport), vagy szulfonil-oxi-csoport (például trifluor-metán-szulfonil-oxi-csoport, p-toluol-szulfonil-oxi-csoport vagy metán-szulfonil-oxi-csoport), valamint (R9)2S04 általános képletű szulfát. Az alkilezést általában inert szerves oldószerben, így szubsztituált amidban (például dirnetil-formamidban), éterben (például tetrahidrofuránban) vagy aromás szénhidrogénben (például toluolban) végezzük, előnyösen bázis jelenlétében. Bázisként alkalmazható például alkálifém-hidrid (például nátrium-hidrid), alkálifém-amid (például nátrium-amid vagy lítium -diizopropil-amid), alkálifém-karbonát (például nátrium-karbonát) vagy alkálifém-alkoxid (például nátrium- vagy kálium-metoxid, -etoxid vagy -terc-butoxid). A reakciót általában —80 és -f-100°C közötti, előnyösen —80 és -f-50°C közötti hőmérsékleten végezzük. Az ii) eljárás során az R1 helyén 1—4 szénatomos-alkoxi-karbonil-, fenil-szulfonil- vagy alkilrészeiben 1—4 szénatomos dialkil-amino-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek acilezésével. Az acilezést megfelelő acilezőszerrel, ismert módon végezzük. Acilezőszerként alkalmazhatók acil-halogenidek, vegyes vagy szimmetrikus anhidrid, karbamoil-halogenid. A reakciót általában bázis, így alkálifém-hidrid (például nátrium- vagy kálium-hidrid), alkálifém-karbonát (például nátriumvagy kálium-karbonát), alkálifém-alkoxid (például kálium-terc-butoxid), butil-lítium, litium-diizopropil-amid vagy szerves tercier-amin (például trietil-amin vagy piridin) jelenlétében végezzük. Az acilezés során oldószerként alkalmazható amid (például dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid), éter (például tetrahidrofurán vagy dioxán), halogénezett szénhidrogén (például metilén-klorid), nitril (például acetonitril) és észter (például etil-acetát). A reakcióhőmérséklet általában —10 és -f 150°C között változik. Az v) eljárás során a Q helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállíthatok a Q helyén alkoxicsoportot tartalmazó vegyületek savkatalizált hasításával. A reakciót Lewis-sav, így bór-tribromid vagy alumínium-triklorid segítsé9 6 gével oldószerben, így halogénezett szénhidrogénben (például diklór-metánban) általában —80 és -fl00°C közötti hőmérsékleten végezzük. A b) eljárás során az A-B helyén =CH-CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (III) általános képletű vegyület és egy (V) általános képletű vegyület vagy ennek imidazolgyűrü nitrogénatomján aril-metil-csoporttal védett származéka reakciójával, a képletben L jelentése lehasadó atom vagy csoport, így a Z jelentésében megadott halogénatom vagy acil-oxi- vagy szulfonil-oxi-csoport, bázis jelenlétében, majd a védőcsoportot szükséges esetben eltávolítjuk. Bázisként alkalmazhatók alkálifém-hidrid (például nátriumvagy kálium-hidrid), alkálifém-alkoxid (például kálium-terc-butoxid) vagy alkálifém-amid (például lítium-diizopropii-amid). A reakciót általában inert oldószerben, így éterben (például tetrahidrofuránban), szubsztituált amidban (például dirnetil-formamidban) vagy aromás szénhidrogénben (például toluolban) —80 és +50°C közötti hőmérsékleten végezzük. A c) eljárás során az A-B helyén =CH-CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (VI) általános képletű vegyület sója vagy az imidazol-. gyűrű nitrogénatomján aril-metil-csoporttal védett származéka oxidálásával, a képletben A jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, majd a védőcsoport szükséges esetben történő lehasításával. Az oxidálást ismert módon végezzük, amelynek során a reagenseket és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy az indolcsoport vagy más funkciós csoport ne oxidálódjék. Ezért az oxidáláshoz előnyösen enyhe oxidálószereket alkalmazunk. Az A helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület oxidálásához oxidálószerként alkalmazhatunk kinont (például 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinont vagy 2,3,5,6-tetraklór-l,4-benzokinont) víz jelenlétében, szelén dioxidot, cérium (IV)-oxidálószert (például cérium-ammónium-nitrátot) vagy króm(VI)-oxidálószert (például krómsav acetonos oldatát, például Jones reagenst vagy króm-trioxid piridines oldatát). Az A helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület oxidálásához oxidálószerként alkalmazhatunk kinont (például 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinont vagy 2,3,5,6-tetraklór-l,4-benzokinont) víz jelenlétében, ketont (például pcetont, meíil-etil-ketont vagy ciklohexanont) bázis (például alumínium-terc-butoxid) jelenlétében, króm(VI)-oxidálószert (például krómsav acetonos oldatát, például Jones reagenst vagy króm-trioxid piridines oldatát), N-halogén-szukcinimidet (például N-klór-szukcínimidet vagy N-bróm-szukcinimidet), dialkil-szulfoxi-10 199142 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
