199142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 199142 8 lyet implantációval, például szubkután, transzkután vagy intramuszkuláris implantációval vagy intramuszkuláris injekcióval adagolunk. Ehhez a hatóanyagot megfelelő polimer vagy hidrofób anyaggal, így emulzióra alkalmas olajjal vagy ioncserélő gyantával szereljük ki. Ez esetben a hatóanyag alkalmazható csökkent oldékonyságú származék, például só formájában is. Inhalációs adagoláshoz a hatóanyagot aeroszol formájában alkalmazzuk nyomás alatti vagy szórófejes kiszereléssel, amelyhez megfelelő hajtóanyagot, például diklór-difluor-metánt, triklór-fluor-metánt, triklór-tetrafluor-etánt, széndioxidot vagy más gázt alkalmazunk. Nyomás alatt kiszerelt aeroszol esetén szeleppel ellátott edényt alkalmazunk, amely lehetővé teszi a kívánt adagolást. Inhaláló- vagy inszulfáló-készülékhez alkalmazható kapszula, például zselatin kapszula előállításához a hatóanyag és a hordozóanyag, így laktóz vagy keményítő porkeverékét használjuk. Az új hatóanyagok más ismert hatóanyagokkal kombinálhatok. így például gyomorpangás, gasztrointesztinális zavarok, émelygés és hányás kezelésére az (I) általános képletű vegyületek antiszekréciós szerrel, így hisztamin H2 receptor antagonistával (például ranitidinnel, szulfotidinnel vagy loxtidinnel) vagy H-j-K+ATP-áz inhibitorral (például omeparzollal) kombinálhatok. Az új hatóanyagok ajánlott dózisa egy dózisegységre számítva (70 kg körüli testtömeget figyelembevéve) 0,001 —100 mg, előnyösen 0,01—50 mg, elsősorban 0,1—20 mg, amelyet naponta 1—4-szer alkalmazunk. A dózis konkrét értéke függ az adagolástól és a beteg állapotától. A dózismegállapításnál figyelembe kell venni többek között a kezelt beteg korát és testtömegét, valamint a betegség súlyossági fokát. Az új (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag alkalmazható sóikat és szolvátjaikat a találmány értelmében az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő. Az eljárások ismertetésénél — ellenkező értelmű megjelölés hiányában — R1, R2, R3, R4, A-B, Q, n és lm jelentése a fenti. Az a) eljárás során az A-B helyén -C=CH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (II) általános képletű vegyületet vagy annak az imidazolgyűrű nitrogénatomján aril-metil-csoporttal védett származékát dehidratáljuk, majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportot szükséges esetben eltávolítjuk. A dehidratálást ismert módon végezzük, például szerves vagy ásványi sav (így p-toluol-szulfonsav, metán-szulfonsav, trifluor-ecetsav vagy sósav) felhasználásával megfelelő oldószer, igy éter (például tetrahidrofurán), alkohol (például metanol) vagy jégecet jelenlétében 0—100°C közötti hőmérsékleten. Az a) eljárás megvalósítása során előnyösen úgy járunk el, hogy egy (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel vagy annak az imidazolgyűrű nitrogénatomján aril-metil-csoporttal védett származékával reagáltatjuk bázis, így alkálifém-amid (például lítium-diizopropil-amid) jelenlétében inert oldószerben, így éterben (például tetrahidrofuránban). A dehidratáció a fent leírt körülmények között in situ lejátszódik, majd ezután a védőcsoportot szükséges esetben eltávolítjuk. Szükség esetén a (II) általános képletű vegyületek köztitermékként izolálhatok. Az a) eljárás megvalósítható úgy is, hogy a (II) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját lehasadó csoporttá, így szénhidrogén-szulfonáttá (például meziláttá vagy triíluor-metán-szulfonáttá) alakítjuk ismert módon, bázis (például trietil-amin vagy vizes nátrium-hidroxid) jelenlétében oldószerben, így éterben (például tetrahidrofuránban) vagy alkoholban (például metanolban). Az (I) általános képletű vegyületet ismert módon más (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Ehhez alkalmazható hidrogénezés, alkilezés, acilezés és savkatalizált hasítás, ahol a funkciós csoportokat szükség esetén átmeneti védőcsoporttal látjuk el. Az i) eljárásnak megfelelően azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A-B jelentése =CH-CH2- csoport és R1 jelentése 3—6 szénatomos alkenilcsoporttól vagy 3—6 szénatomos alkinilcsoporttól eltérő, előállíthatok a megfelelő, A-B helyén =C= =CH- csoportot tartalmazó vegyület hidrogénezésével. Hidrogénezéssel az alkenil- vagy alkinilcsoport alkilcsoporttá, az alkinilcsoport alkenilcsoporttá alakítható. A hidrogénezést a szokásos módon végezzük, például hidrogén segítségével nemesfém katalizátor (például palládium, Raney-nikkel, platina vagy ródium) jelenlétében. A katalizátor hordozóanyaga lehet például faszén, alumínium-oxid, de alkalmazható homogén katalizátor is, például trisz (trifenil-foszfin) ródium-klorid. A hidrogénezést általában oldószerben, így alkoholban (például metanolban vagy etanolban), éterben (például dioxánban), halogénezett szénhidrogénben (például diklór-metánban) vagy észterben (például etil-acetátban) vagy ezek elegyében végezzük —20 és -f-100°C közötti, előnyösen 0—50°C közötti hőmérsékleten. Az iii) és iv) eljárás során azokat az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, 3—6 szénatomos alkenilcsoport, 3—6 szénatomos alkinilcsoport, vagy R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, előállíthatok az R1, vagy R3 helyén hidrogén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
