199142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199142 B. Répacukormentçs szirup összetétel: Hatóanyag 0,5 mg/5 ml dózis Hidroxi-propil-metil-cellulóz USP (viszkozitás 4000) 22,5 mg/5 ml dózis Puffer, izesítőanyag, színezőanyag, tartósítószer, édesítőszer kívánt mennyiségben Tisztított víz BP 5,0 ml A hidroxi-propil-metil-cellulózt forró vízben diszpergáljuk, lehűtjük, majd a hatóanyag és az egyéb komponensek vizes oldatával elegyítjük. A kapott oldatot szűréssel tisztítjuk. Intravénás injekció előállítása összetétel: Hatóanyag 0,05 ^ 0,5 mg/ml Nátrium-klorid BP kívánt mennyiség Injekciós víz BP ad 1,0 ml Az oldat tónusának beállításához nátrium-kloridot adagolhatunk. A pH sav vagy lúg segítségével állítható be a stabilitás optimalizálása és/vagy a hatóanyag oldódásának megkönnyítése érdekében. Ebből a célból megfelelő puffersó is használható. Az oldatot szűrés után megfelelő méretű üvegampuilákba töltjük, majd leforrasztjuk. Az injekciót autoklávban hő hatására sterilizáljuk. Eljárhatunk úgy is, hogy az oldatot szűréssel sterilizáljuk és aszeptikus körülmények között steril ampullákba töltjük. A töltéshez inert atmoszféra, így nitrogén- vagy más gázatmoszféra használható. Meghatározó dózisú nyomás alatti aeroszol előállítása Szuszpenziós aeroszol összetétele: mg/dózis egy tartóedény Mikronizált hatóanyag 0,050 12,0 mg Olajsav BP 0,020 4,80 mg Triklór-fluor-metán BP 23,64 5,67 g Diklór-difluor-metán BP 61,25 14,70 g A hatóanyagot fluidizált malomban a kívánt szemcsenagyságra mikronizáljuk. Az olajsavat a triklór-fluor-metánnal elegyítjük 10—15°C közötti hőmérsékleten és a mikronizált hatóanyagot az oldatba keverjük intenzív keverés közben. A szuszpenziót alumínium aeroszol edénybe töltjük és adagolószeleppel látjuk el,. Az edénybe 85 mg szuszpenziót töltünk, majd a szelepen keresztül bepréseljük a diklór-difluor-metánt. Oldat aeroszol összetétele: 39 mg/dózis egy tai Hatóanyag 0,05 edény 12,0 mg Etanol BP 7,500 1,80 g Triklór-fluor-metán BP 18,875 4,53 g Diklór-difluor-metán BP 48,525 11,65 g Olajsav vagy megfelelő felületaktív anyag, például Span 85 (szorbitán-trioleát) szintén alkalmazható. A hatóanyagot az olajsavval vagy a felületaktív anyaggal együtt az etanolban oldjuk. Az alkoholos oldatot megfelelő aeroszol edénybe töltjük a triklór-fluor-metánnal együtt. Az edényt adagolószeleppel látjuk el, majd a diklór-difluor-metánt a szelepen keresztül betöltjük. ínhalációs egység összetétele: Hatóanyag (mikronizált) 0,05 mg/egység Laktóz BP ad 25,00 mg/egység A hatóanyagot fluidizált malomban a kívánt szemcsenagyságig mikronizáljuk, majd intenzív keverés közben közönséges tablettázó szemcseméretű laktózzal keverjük. A port 3-as méretű kemény zselatinkapszulába töltjük megfelelő berendezés segítségével. A kapszulát megfelelő porinhaláló segítségével alkalmazzuk. Szuppozitórium előállítása összetétel: Hatóanyag 0,5 mg Witepsol H15 (a) ad 1,0 g. (a) = az Adeps Solidus Ph. Eur. megfelelő szemcsenagyságú változata. A hatóanyagot megolvasztott Witepsolban szuszpendáljuk és 1 g méretű szuppozitórium öntőformába töltjük. Az 5-HT antagonista hatás vizsgálata Az 5-HT típusú receptorokon 5-HT segítségével kiváltott válasz gátlását in vitro körülmények között Ireland, S.J., Straughan, D.W. és Tyers, M.B.: British Journal of Pharmacology 75, 16P, 1982 módszerével vizsgáljuk. A mérési eredményeket pA2 értékben fejezzük ki. Ez az érték az 5-HT kétszeres EDS0 értékének a hatóanyag nélkül mérhető ED50 értékre történő csökkentéséhez szükséges moláris hatóanyag-koncentráció negatív logaritmusa. Az 1., 6., 8., 9., 10., 23., 25., 26. és 27. példa szerinti hatóanyagok pA2=8,5—11,7 értéket, ezen belül például a 8. példa szerinti hatóanyag pA2=10,2 értéket ad. Az 5-HT típusú receptorokon 5-HT segítségével kiváltott válasz gátlását in vivo körülmények között macskák 5-HT indukált Benzold-Jarisch reflexére gyakorolt hatás meghatározásával vizsgáljuk. A kísérletet Collins, D.P. és Fortune R.H.: British Journal of Pharmacology 80, 570P 1983 módszerével végezzük. A mérési eredményeket DRI0 értékben fejezzük ki, amely a 2-metil-5-HT válasz görbe tízszeres függőleges eltolásához szükséges dózist jelöli. A 8. példa szerinti hatóanyag DR,0=0,2 pg/kg értéket mutat. Az új hatóanyagok a terápiás hatáshoz szükséges dózisban általában nem toxikusak. A 8. példa szerinti hatóanyag például orális adagolás esetén kutyáknál 5 mg/kg dózisban, 40 21 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
