199142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199142 amidot és 1 óra al^ít hagyjuk 0°C hőmérsékletre melegedni. Az oldatot ismét —70°C hőmérsékletre hűtjük és 936 mg 4- (klór-metil) -5- -metil-l-(trifenil-metil)-lH-imidazol 15 ml száraz THF-ben felvett szuszpenzióját adagoljuk hozzá és az elegyet 2,5 óra alatt hagyjuk^ mintegy 20°C hőmérsékletre melegedni. További 18 órán keresztül keverjük, majd 100 ml 8 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldatra öntjük és háromszor 50 ml diklór-metúnnal extraháljuk. Az egyesített, száraz szerves extraktumokat bepárolva félig szilárd anyagot kapunk, amelyet 10 ml ecetsav, 10 ml víz és 10 ml THF elegyével kezelünk és másfél órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot 100 ml telített kálium-karbonát oldatra öntjük és háromszor 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített, száraz szerves extraktumokat bepárolva mintegy 1,8 g szilárd anyagot kapunk, amelyet SPCC segítségével A oldószereleggyel (200:10:1) tisztítunk. Így 17 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Az 'H-NMR és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint a termék azonos a 8. példa szerinti vegyülettel. 35. példa 1.2.3.9- Tetrahidro-9-metil-3-(( 5-metil-l H-imidazol-4-il)-metil)-4H-karbazol-4-on 37 mg 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-( (5-metil-l H-imidazol-4-il )-met il)-4H-karbazol-maleátot kirázunk 10 ml 2n nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és háromszor 15 ml kloroformmal. Az egyesített, száraz szerves extraktumot bepárolva 26 mg szabad bázist kapunk, amelyet 4 ml 10%-os vizes THF-ben oldunk —10°C hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt. Az oldathoz keverés közben 49 mg 2,3- -diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon 1,6 ml száraz THF-ben felvett oldatát adjuk cseppenként és a reakcióéi egyet 3 óra. alatt hagyjuk 0°C hőmérsékletre melegedni. Ezután vákuumban bepároljuk és FCC segítségével A oldószereleggyel (94,5:5:0,5) tisztítjuk. így 10 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában.. Az ‘H-NMR és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint a termék azonos a 8. példa szerinti vegyülettel. 36. példa 1.2.3.9- Tetrahidro-3-((5-metil-lH-imidazol-4- -il )-metil )-9-metil-4 H-karbazol-4-on 203 mg 3-metoxi-6-((5-metil-l-(trifenil-metil)-lH-imidazol-4-il)-metil)-2-ciklohexén-1-ont 5 ml víz és 0,45 ml 2n sósav elegyével kezelünk és a kapott oldatot 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük nitrogénatmoszféra alatt. Hozzácsepegtetünk 0,05 ml 1 -metil-l-feni!-hidrazint és további 7 órán keresztül keverjük. További 0,05 ml 1-metil-1-fenil-hidrazint adunk hozzá és szobahőmérsékleten 5 napon keresztül keverjük. A szuszpenziót IQ ml 8%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatra öntjük és háromszor 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített, száraz szerves extraktumokat bepárolva mintegy 35 240 mg olajat kapunk, amelyet FCC segítségével A oldószerelggyel (189:10:1) tisztítva 55 mg szilárd anyagot kapunk. Ennek 40 mgos részletét 450 mg cink-kloriddal 3 ml jégecetben 5 órán keresztül 85°C hőmérsékletre melegítjük. Az elegyet lehűtjük, 20 ml 2n vizes nátrium-hidroxid oldatra öntjük és háromszor 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített, száraz szerves extraktumokat bepárolva mintegy 20 mg olajat kapunk, amelyet FCC segítségével A oldószereleggyel (89:10:1) tisztítunk. így 5 mg cím szerinti terméket kapunk, amely az ‘H-NMR és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint azonos a j. példa szerinti vegyülettel. 37. példa 8-Fluor-l,2,3,9-tetrahidro-3-((5-metiI-l H-imidazol-4-il )-metil )-4 H-karbazol-4-on 728 mg 8-fluor-l,2,3,9-tetrahidro-3((5-meííl-1 H-imidazoI-4-il) -metilén) -4H-karbazol-4- -on 30 ml abszolút etanolban. felvett elegyét adagoljuk 100 mg 5 tömeg% palládium/szén 30 ml etanolban felvett szuszperziójához és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten és légköri nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. Ezután szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és az olajos maradékot FCC segítségével etanol/etil-acetát (1:5) eleggyel eluálva tisztítjuk. így 342 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 135— 140°C, Rf=0,175 (etanol/etil-acetát 1:5). 38. példa 8-Fluor-l,2,3,9-tetrahidio-9-metil-3-((5-metil-1 H-imidazol-4-il)-meti!)-4H-karbazol-4-on 1,5 g 8-fluor-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3- ( (5-metil-l H-imidazol-4-il) -metilén) -4H-karbazol-4-ont 50 ml etanolban oldunk és 200 mg 5 tömeg% palládium/szén 50 ml etanolban felvett szuszpenziójához adagoljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten és légköri nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. Ezután szűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk. így 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 189—191°C, Rf=0,43 (A oldószerelegy 100:8:1). 39. példa 8-Fluor-l,2,3,9-tetrahidro-3 ((5-metil-l H-imidazol-4-iI)-metil)-4H-karbazol-4-on-maleát 330 mg 8-fIuor-l,2,3,9-tetrahidro-3-((5- -metil-lH-imidazol-4-il)-metil)-4H-karbazol-4-ont 20 ml száraz etanolban oldunk. Hozzáadjuk 129 mg maleinsav 10 ml etanolban felvett elegyét és a kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük és a szilárd anyagot etanol/éter elegyből átkristályosítjuk. így 351 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 174—177°C. Elemanalízis a C2|H20FN3O5 összegképletre: számolt: C61,0% H 4,9% N 10,2% talált: C 60,6% H 5,0% N 9,9%. 40. példa 8-Fluor-l,2,3,9-Tetrahidro-9-metil-3-((5-me-36 19 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
