199142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
33 199142 34 29. példa 1.2.3.9- Tetrahidro-9-metll-3-((5-metll-l H-imidazol-4-i! )-metil )-4 H-karbazol-4-on 10 g (E)-l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-((5- -metil-lH-imidazol-4-il)-metilén)-metán-szulfonát 150 ml metanolban és 3,6 ml trietil-aminban felvett oldatát szobahőmérsékleten légköri nyomáson 1 g 10%-os palládium-oxid/ /szén (vizes paszta) 100 ml metanolban felvett és előredukált szuszpenziója felett hidro-. génezzük. Az elegyet szűrjük, mintegy 100 ml térfogatra bepároljuk és visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 50 ml vizet adunk hozzá és 0°C hőmérsékletre hűtjük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, 50 ml vízzel mossuk és 50°C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk, így 3,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az ‘H-NMR és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint a termék azonos a 8. példa szerinti vegyülettel. 30. példa 1.2.3.9- Tetrahidro-3-((5-metil-l H-imidazol-4- -il)-metil)-9-metil-4H-karbazol-4-on-hldroklorid-monohidrát 21 g 1,2,3,9-tetrahidro-3- ( (5-metil-1H-im.idazol-4-il)-metil)-9-metil-4H-karbazol-4- -on 200 ml IMS-ben felvett szuszpenzióját felforraljuk és 50 ml 2n sósavat adunk hozzá. A kapott oldatot 20°C hőmérsékletre hagyjuk hűlni és a szuszpenziót 1 órán keresztül keverjük, majd 2 órán keresztül 4°C hőmérsékleten hütjük. A terméket kiszűrjük és vákuumban 55°C hőmérsékleten szárítjuk. így 20,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 290°C (bomlik). Elemanalízis a C18H|9N30XHCIXH20 összeg képlet alapján: talált: C 62,1 % H 6,25% N 12,05% Cl 9,85% számított: C 62,5% H 6,4% N 12,15% Cl 10,25% 31. példa ( + )-l .2,3,9-Tetrahidro-9-metil-3-( (5-metil-1 H-imidazol-4-il)-metil)-4H-karbazol-4-on 500 mg (±)-l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3- -( (5-metil-lH-imidazol-4-il )-metil)-4H-karbazol-4-on 30 ml meleg metanolban felvett oldatát 690 mg (-}-) -2,3-bisz ( ( (4-metil-fenil)-karbonil)-oxi)-borostyánkősav 10 ml metanolban felvett oldatával elegyítjük, és 3 napon keresztül 0°C hőmérsékleten állni hagyjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. Így 195 mg kívánt sót kapunk, amelynek olvadáspontja 146—148°C. Ezt 10 ml vízben szuszpendáljuk és 1 g kálium-karbonát 15 ml vízben felvett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet kétszer 40 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített, száraz szerves extraktumokat vákuumban bepárolva 79,2 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában. Olvadáspont 230— 232°C. [alfa]p°=—49,7° (c=0,41 tömeg%, CHCIj). 18 32. példa ( — )-l,2,3,9-Tetrahidro-9-metil-3-((5-metll-lH-imidazoM-il)-metil)-4H-karbazol-4-on 500 mg (±)-l,2,3,9-tetrahidro-9-metiI-3- ( (5-metil-1H- im id azol-4-il )-met il )-4H-karbazol-4-on 30 ml meleg metanolban felvett oldatát 690 mg (—)-2,3-bisz (( (4-metil-fenil)-karbonil)-oxi)-borostyánkősav 10 ml metanolban felvett oldatával elegyítjük és 3 napon keresztül 0°C hőmérsékleten állni hagyjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük és me-, tanolból átkristályosítjuk. így 162 mg kívánt sót kapunk, amelynek olvadáspontja 147— 149°C. Ezt 15 ml vízben szuszpendáljuk és 1 g kálium-karbonát 10 ml vízben felvett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet kétszer 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített, száraz szerves extraktumokat vákuumban bepárolva 72,5 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában. Olvadáspont 230— 232°C. íalfa] g°=—48,4° (c=0,44 tömeg%, CHCI3). 33. példa 1.2.3.9- Tetrahidro-9-metil-3-( (5-metll-l H-imidazol-4-il )-metil )-4 H-karbazol-4-on 190 mg 7. számú kiindulási anyag 1 ml száraz DMF-ben felvett oldatát 20 mg nátrium-hidrid (52%-os olajos diszperzió) 0,4 ml száraz DMF-ben felvett szuszpenziójához csepegtetjük nitrogénatmoszféra alatt keverés közben. 15 perc elteltével 0,027 ml jód-metánt adunk hozzá és az elegyet 1,5 órán keresztül keverjük. Ezután 20 ml vízzel hígítjuk és a szuszpenziót háromszor 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített, száraz szerves extraktumokat bepárolva mintegy 300 mg olajat kapunk, amelyet 4 ml THF, 4 ml ecetsav és 4 ml víz elegyében oldunk és másfél órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az elegyet 20 ml telített kálium-karbonát oldatra öntjük és háromszor 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített, száraz szerves extraktumokat bepárolva 255 mg anyagot kapunk, amelyet SPCC segítségével A oldószereleggyel (200:10:1) tisztítunk. így 7 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Az ‘H-NMR és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint a termék azonos a 8. példa szerinti vegyülettel. 34. példa 1.2.3.9- Tetrahidro-9-metil-3-((5-metil-l H-imidazol-4-il )-metil )-4 H-karbazol-4-on 2,07 ml 1,45 mól/literes, hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk 0,42 ml diizopropil-amin 20 ml száraz THF-ben felvett oldatához —70°C hőmérsékleten nitrçgénatmoszféra alatt keverés közben. Az oldatot hagyjuk 0°C hőmérsékletre melegedni 30 perc alatt, majd ismét —70°C-ra hűtjük és 500 mg 1,2,3, 9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-on 10 ml száraz THF-ben felvett oldatához adagoljuk —70°C hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt. Hozzáadunk 0,44 ml hexametil-foszfor-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
