199142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199142 30 klór-metánnal extraháljuk. Az egyesített, száraz szerves extraktumokat bepárolva 483 mg habot kapunk, amelyet 5°C hőmérsékleten 25 ml száraz DMF-ben oldunk és 59 mg nátrium-hidrid (73%-os olajos diszperzió) hozzáadásával kezelünk. Az elegyet 20 percen keresztül 5°C hőmérsékleten keverjük, majd 0,95 ml metil-jodidot adunk hozzá. Az oldatot további 1 órán keresztül keverjük, és 10 ml 8 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk. A szuszpenzióhoz 120 ml vizet adunk és háromszor 40 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített, száraz szerves extraktumokat bepárolva 641 mg olajat kapunk, amelyet FCC segítségével A oldószergradienssel ( 100:3:0,3— 100:10:1 ) 432 mg viaszt kapunk, amelyet HPLC segítségével (Spherisorb 5 sw oszlop 250X20 mm) kloroform/hexán/metanol/víz (200:80:15:1) elegygyel 20 ml/perc adagolás mellett eluálva tisztítjuk. Az elsőként eluált UV aktív vegyület 110 mg olaj. Ezt és 44 mg maleinsavat 15 ml etanolban oldunk és szárazra pároljuk. így 154 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában. Olvadáspont 138—-141°C. Vékonyrétegkromatográfia (A oldószerelegy 100:10:1) Rf=0,4. 29 20. példa 1,2,3,9-Tetrahidro-9-metil-3-( ( 1 -metil-1 H-im idazol-5-il )-metil )-4 H-karbazol-4-on-maleát A 19. példában említett HPLC oszlop további eluálásával 50 mg szilárd anyagot kapunk. Ezt és 20 mg maleinsavat 10 ml etanolban oldunk és szárazra pároljuk. így 70 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 122—125°C. Vékonyrétegkromatográfia (A oldószerelegy 100:10:1) Rf=0,4. 21. példa 1,2,3,9-Tetrahidro-6-hidroxi-9-metii -3-( ( 5-metil-1 H-imidazol-4-il )-metil )-4 H-karbazol-4-on -maleát 1,4 ml 1 mól/literes, diklór-metános bór-tribromid oldatot csepegtetünk 0°C hőmérsékleten 150 mg l,2,3,9-tetrahidro-6-metoxi-9- - met il-3 - ( (5-metil -1 H-ivnidazol-4-il)-metil) - -4H-karbazol-4-on 15 ml száraz diklór-metánban felveti oldatához nitrogénatmoszféra alatt keverés közben. Egy óra elteltével 10 ml metanolt adunk hozzá és az oldatot bepároljuk. A maradékot FCC segítségével A oldószereleggyel (100:10:1) tisztítva 83 mg szilárd anyagot kapunk, amelyet mintegy 20 ml etanolban oldunk és 37 mg maleinsav mintegy 2 ml etanolban felvett oldatával elegyítjük. Az oldószert vákuumban bepároljuk és a maradékot háromszor 25 ml száraz éterrel eldörzsöljük. így 90 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 197—199°C. Vékonyrétegkromatográfia (A oldószerelegy 100:10:1) Rf=0,33. 22. példa 3.4- Dihldro-4-metil-2-((5-metll-l H-imldazoL -4-il)-metiI)-ciklopent(b)indol-l(2H)-on-maleát és hemimaleát 6 ml 1,5 mól/literes, ciklohexános lítium-diizopropil-amid oldatot csepegtetünk 1,5 g 3.4- dihidro-4-metil-ciklopent (b) indol-1 - (2H)-on 90 ml száraz THF-ben felvett szuszpenziójához —70°C hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt keverés közben. A kapott oldatot ezen a hőmérsékleten keverjük 15 percig, majd 20°C hőmérsékleten 30 percig. Ezután ismét —70°C hőmérsékletre hütjük és 3,0 g 4- (klór-metii)-5-metil-1 - (trifenil-metil )-lH-imidazoI- lal elegyítjük. A kapott elegyet —70°C hőmérsékleten 2 óráig, majd 20°C hőmérsékleten 2 óráig keverjük, 30 ml ecetsavval és 30 ml vízzel hígítjuk. A kapott elegyet egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd 1 órán keresztül gőzfürdőn melegítjük. Lehűtjük és 200 ml etil-acetáttal és kétszer 100 ml 2n sósavval kirázzuk. A savas-vizes fázist kálium-karbonáttal pH=9 értékre állítjuk és háromszor 150 ml etil-acetát/etanol 20:1 eleggyel extraháljuk. Az egyesített, száraz szerves extraktumokat bepárolva mintegy 2 g habot kapunk, amelyet FCC segítségével A oldószerelegygyel (150:8:1) tisztítunk. így 0,72 g szilárd anyagot kapunk, amelyet 5 ml abszolüt etanollal eldörzsölünk, a kapott 0,45 g szilárd anyagot 20 ml forró abszolát etanolban oldjuk és 187 mg maleinsav 5 ml etanolban felvett oldatával elegyítjük. A kapott oldatot mintegy 5 ml térfogatra bepároljuk és 10 ml száraz éterrel hígítjuk. Csapadékként 0,6 g szilárd anyagot kapunk, amelyet 15 ml etil-acetát/metanol 15:1 elegyből átkristályosítunk. így 0,2 g cím szerinti terméket kapunk hemimaleát formájában. Olvadáspont 207—208°C. Víztartalom 0,211 tömeg%=0,04 mól. Elemanalízis a C,7H17N3OX0,5 C4H4O4X0,04 H20 összegképlet alapján: talált: C 67,1% H 5,7% N 12,2% számított: C 67,5% H 5,7% N 12,4%. Az átkristályosítás anyalúgjából bepárlással további 0,3 g cím szerinti vegyület nyerhető ki hemimaleát formájában. Olvadáspont 143—145°C. Vékonyrétegkromatográfia (A oldószerelegy 75:8:1): Rf=0,26. 23. példa 6-Fluor-l ,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-( ( 5-metil-1 H-imidazol-4-il)-metiI)-4H-karbazol-4-on-maleát 1,2 g 3-metoxi-6- ( (5-metil-1 - (triíenil-metíl) -lH-imidazol-4-ii)-metil )-2-ciklohexén-l-on 15 ml víz és 2,7 ml 2n sósav elegyében felvett oldatát nitrogénatmoszféra alatt 18 órán keresztül keverjük. Ezután 378 mg 1-metil-1- - (4-fluor-fenil)-hidrazint adunk hozzá és a szuszpenziót 2 órán keresztül nitrogénatmoszféra alatt visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtött elegyet 60 ml 8 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát oldatra öntjük és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített, szá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
