199142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199142 kantáljuk, 30 ml telített kálium-karbonát oldattal és háromszor 30 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves extraktumokat bepárolva mintegy 260 mg szilárd anyagot kapunk, amelyet 15 ml abszolút etanolból átkristályosítunk. így 0,15 g szabad bázist kapunk, amelyet 30 ml forró etanolban oldunk és 57 mg maleinsav 2 ml etanolban felvett oldatával elegyítjük. Hűtés közben 90 mg cím szerinti anyagot kapunk, olvadáspont 175— 176°C. Elemanalízis a C|9H19N30XC4H404 összegképlet alapján: talált: C 65,2% H 5,4% N 9,8% számított: C 65,5% H 5,5% N 10,0%. 6. példa ( E)-6,7,8,9-Tetrahidro-5-metil-9-( (5-metil-I H-ímidazol-4-il)-metilén)-ciklohept(b)indol-10(5H)-on Az 5. példa FCC oszlopának további eluálásával leválik a polárosabb (E)-izomer is. fgy mintegy 0,45 g anyagot kapunk, amelyet 25 ml abszolút etanolból átkristályosítunk, így 0.3 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont 230—232°C. Elemanalízis a C19Hi9N30 összegképlet alapján: talált: C 74,3% H 6,3% N 13,6% számított: C 74,7% H 6,3% N 13,8%. 7. példa 1,2,3,9-Tetrahidro-9-meti!-3-( ( 1 H-imidazoI-4- -il)-metilén)-4H-karbazol-4-on 1,54 ml diizopropil-amin 20 ml száraz THF- ben felvett oldatát —78°C hőmérsékleten 1,32 mól n-butillitium 8,3 ml hexánban felvett elegyéhez csepegtetjük. A reakcióelegyet hagyjuk 0°C hőmérsékletre melegedni, majd ismét —78°C hőmérsékletre hűtjük. Ezután 3 perc alatt 2,0 g l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4- -karbazol-4-on 80 ml száraz THF-ben felvett szuszpenziójához csepegtetjük —78°C hőmérsékleten. A kapott szuszpenziót ezen a hőmérsékleten keverjük 2 órán keresztül, majd 3,72 g l-trifenil-metil-lH-imidazol-4-karboxaldehidet adunk hozzá. Az elegyet 2 órán keresztül tovább keverjük, miközben lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután ismét —78°C hőmérsékletre hűtjük és 2 ml ecetsavval elegyítjük. A kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 600 ml 8 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatra öntjük. Az elegyet háromszor 150 ml diklór-metánnal extraháljuk és az egyesített, száraz szerves extraktumokat bepárolva habot kapunk. A hab és 18 g p-toluol-szulfonsav-monohidrát 25 ml ecetsav és 150 ml száraz THF elegyében felvett oldatát 5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtött elegyet óvatosan 650 ml 8 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbornát oldathoz adjuk és háromszor 150 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített, száraz szerves extraktumokat bepárolva szilárd anyagot kapunk, 23 amelyet FCC szgítségével A oidószereleggyel (100:10:1) tisztítunk. így 1,42 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont 225—232°C. Elemanalízis a C,7H,5N30 összegképlet alapján: talált: C 73,3% H 5,6% N 14,7% számított: C 73,6% H 5,5% N 15,1%. 8. példa 1.2.3.9- Tetrahidro-9-metil-3-( (5-metll-l H-imidazol-4-il)-metil )-4 H-karbazoI-4-on-maleát 3,50 g l,2,3,8-tetrahidro-9-metil-3- ( (5-metil-lH-imidazol-4-il)-metilén)-4H-karbazol-4- -on 85 ml OMF-ben és 50 ml etanolban felvett oldatát 3,4 g 10%-os palládium-oxid/szén 50 ml etanolban felvett és előredukált szuszpenziójához adjuk és szobahőmérsékleten és légköri nyomáson a felvétel befejeződéséig (270 ml) hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 170 ml metanolból SPCC szilfcium-dioxidon adszorbeáljuk és FCC oszlopra viszszük. Az oldószerelegy gradienssel (967:30: :3—912:80:8) eluálva a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapunk szilárd anyag formájában (2,32 g). Ennek 500 mg-os részletét 15 ml forró etanolban felvesszük és 224 mg maleinsav 2 ml etanolban felvett forró oldatával kezeljük. A lehűlés közben kiváló csapadékot összegyűjtve 415 mg cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont 130,5—137°C. Vékonyrétegkromatográfia (A oldószerelegy 200:10:1): Rf=0,30. Elemanalízis a C18H,9N3OXC4H4O4X0,33 H20 összegképlet alapján: talált: C 63,2% H 5,5% N9,7% számított: C 63,6% H 5,7% N 10,1%. Víztartalom: 1,55 tömeg%=0,33 mól. ‘H-NMR (d6-DMSO)=Ö: 1,8—1,98 (1H, m), 2,1—2,25 ( 1H, m), 2,25 (3H, s), 2,68— 2,84 (2H, m), 2,85— 3,3 (3H, m), 3,75 (3H, s), 6,0 (2H, s, maleát), 7,18—7,32 (2H, m), 7,57 (1H, széles), 8,03 (1H, széles), 8,88 (lH,s) ppm. 9. példa 1.2.3.9- Tetrahidro-3-( (5-metil-1 H-imidazoI-4- -il )-metil )-4 H-karbazol-4-on-maleát 5,2 g l,2,3,9-tetrahidro-3-((5-metil-lH-imidazol-4-il )-metilén)-4H-karbazol-4-on 100 ml etanolban felvett oldatát szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 1,0 g 10%-os palládium-oxid/szén (50%-os vizes paszta formájában) 30 ml etanolban felvett, előredukált és kevert szuszpenziója felett 4,5 órán keresztül hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük és bepároljuk, és a kapott mintegy 5 g olajat FCC segítségével A oidószereleggyel (100:10: :1) tisztítjuk. így 3,96 g cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapunk olaj 24 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
