199142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
I 199142 után ismét 70°C hőmérsékletre hűtjük, 80 ml ecetsavat, majd 51,4 g p-toluol-szulfonsavat adunk hozzá. A kapott oldatot 20 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 2 liter 8 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elegyítjük és háromszor 1 liter diklór-etánnal extraháljuk. Az egyesített, száraz szerves extraktumokat bepárolva mintegy 20,8 g gumiszerű anyagot kapunk, amelyet FCC segítségével A oldószereleggyel (100:10:1) tisztítjuk. így 5,2 g cím szerinti terméket kapunk, vékonyrétegkromatográfia (A oldószerelegy 100:10:1) RF=0,35. 'H-NMR (d4-metanol): 6=2,39 (3H, s), 3,09 (2H, t), 3,50 (2H, széles), 7,15—7,25 (2H, m), 7,33— 7,43 (1H, m), 7,53 (1H, széles), 7,69 (1H, s), 8,10—8,18 (1H, m) ppm. 3. példa ( E)-7-Fluor-l ,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-( (5- -metil-1 H-imidazol-4-il)-metilén)-4H-karbazol-4-on 1,5 mól lítium-diizopropil-amid-tetrahidrofurán 3,3 ml ciklohexánban felvett elegyét —70°C hőmérsékleten 10 perc alatt nitrogénatmoszféra alatt 975 mg 7-fluor-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-on 30 ml száraz THF-ben felvett kevert szuszpenziójához csepegtetjük. 1,5 óra elteltével 1,74 g 2. számú kiindulási anyag 10 ml száraz THF-ben felvett szuszpenzióját adjuk hozzá és 2 órán keresztül — 10°C hőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot —70°C hőmérsékletre hűtjük és 12 ml ecetsavval elegyítjük. Az oldatot hagyjuk — 10°C hőmérsékletre melegedni, hozzáadunk 5,8 g p-toluol-szulfonsav-monohidrátot és 20 órán keresztül keverés közben refluxáljuk. Ezután lehűtjük, bepároljuk és a maradékot 100 ml 8 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 70 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szuszpenziót szűrjük és a kapott 1,02 g szilárd anyagot 100 ml metanolból átkristályosítjuk. így 366 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 290— 295°C. Elemanalízis a C18H16FN30 összegképlet alapján: talált: C 69,9% H 5,2% N 13,2% számított: C 69,9% H 5,2% N 13,6%. 21 4. példa (E)-l,2,3,9-Tetrahidro-6-metoxi-9-metil-3-((5 -metil-1 H-imidazol-4-il )-metilén)-4H-karbazol-4-on 1,39 mól N-butil-lítium 5,0 ml hexánban felvett elegyét 0,98 ml diizopropil-amin 10 ml száraz THF-ben felvett oldatához csepegtetjük nitrogénatmoszféra alatt keverés közben —70°C hőmérsékleten. Az oldatot 0°C hőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd 12 —70°C hőmérsékletre hütjük és 640 mg 1,2,3, 9-tetrahidro-6-metoxi-9-metil-4H-karbazol-4- -on 20 ml száraz THF-ben felvett oldatához csepegtetjük keverés közben nitrogénatmoszféra alatt —70°C hőmérsékleten. A kapott oldatot 1 óra alatt hagyjuk 0°C hőmérsékletre melegedni. Ezután —70°C hőmérsékletre hűtjük és 985 mg 2. számú kiindulási anyag 10 ml száraz THF-ben felvett szuszpenzióját csepegtetjük hozzá, majd keverés közben 3 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután —70°C hőmérsékletre hűtjük, 8 ml ecetsavval, majd 5,3 g p-toluol-szulfonsavval kezeljük és 16 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 150 ml 8 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kezeljük, majd négyszer 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített, száraz szerves extraktumokat bepárolva mintegy 2 g gumiszerű anyagot kapunk, amelyet FCC segítségével A oldószereleggyel (200:10:1) tisztítunk. így 220 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 133—135°C, vékonyrétegkromatográfia (A oldószerelegy 200:10:1): Rf=0,24. ■ 5. példa ( Z )-6,7,8,9-Tetrahidro-5-metil-9- ( ( 5-metil-1H -imidazol-4-il)-metilén)-ciklohept(b)indol-10 ( 5 H )-on-m aleát 1,5 mól lítium-diizopropil-amid 3,2 ml ciklohexánban felvett oldatát 0,96 g 5-metil-6,7,8, 9-tetrahidro-ciklohept (b) indol-10(5H)-on 30 ml száraz THF-ben felvett szuszpenziójához adagoljuk keverés közben nitrogénatmoszféra alatt —70°C hőmérsékleten. A kapott oldatot ezen a hőmérsékleten keverjük 15 percig, majd 20°C hőmérsékleten 30 percig, majd ismét —70°C hőmérsékletre hűtjük és 1,6 g 2. számú kiindulási anyag 30 ml THF-ben felvett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet —70°C hőmérsékleten 30 percen keresztül 20°C hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd ismét —70°C hőmérsékletre hűtjük és 25 ml ecetsavval elegyítjük. A kapott oldatot gőzfürdőn melegítjük 1 órán keresztül, majd vákuumban mintegy 10 ml térfogatra bepároljuk és 90 ml telített kálium-karbonát oldattal és háromszor 90 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített, száraz szerves extraktumokat bepárolva mintegy 2 g gumiszerű anyagot-kapunk, amelyet 100 ml THF-ben oldunk és 8,5 g p-toluol-szulfonsav-monohidráttal elegyítve 3 órán keresztül 100°C hőmérsékleten melegítjük. A kapott oldatot vákuumban mindegy 5 ml térfogatra bepároljuk és háromszor 90 ml etil-acetáttal és 90 ml telített kálium-karbonáttal kirázzuk. Az egyesített, száraz szerves extraktumokat bepárolva mintegy 2 g gumiszerű anyagot kapunk, amelyet FCC segítségével A oldószereleggyel (200:8:1) tisztítunk. így mintegy 0,75 g gumiszerü anyagot kapunk, amelyet 30 ml 2n sósav-oldattal és 30 ml etil-acetáttal kirázunk. A kapott csapadékot, amelyről a folyadékot óvatosan de-22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
