199142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199142 hőmérsékleten melegítünk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot FCC segítségével éterrel eluálva tisztítjuk. így 10,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 222—234°C. 16. számú kiindulási anyag 8-Fluor-l-metil-l,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on 1,15 g 80 tömeg%-os, olajos nátrium-hidrid diszperzió 50 ml száraz THF-ben felvett szuszpenziójához nitrogénatmoszférában 6,5 g 8-fluor-l,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on 50 ml száraz THF-ben felvett elégyét adjuk és 1 órán keresztül kevertetjük. Hozzáadunk 4,1 ml metil-jodidot és 3 órán keresztül kevertetjük. Ezután 300 ml sóoldatra öntjük és kétszer 300 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített száraz szerves extraktumot vákuumban bepároljuk. így 5,77 g cím szerinti vegyül etet kapunk, olvadáspont 126—128°C. 41. példa 8-Fluor-l,2,3,9-tetrahidro-3-((5-metil-l H-imidazol-4-il ) -metilén )-4 H-karbazol-4-on 3,83 ml diizopropil-amin 20 ml száraz THF- ben felvett elegyét nitrogénatmoszférában 0°C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 16.3 ml 1,69 mól/liter koncentrációjú, hexános n-butil-lítium oldatot és 15 percen keresztül kevertetjük, majd —78°C hőmérsékletre hűtjük. 2,32 g 8-fluor-1,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on 40 ml száraz THF-ben felvett elegyét nitrogénatmoszférában —78°C hőmérsékletre hütjük, hozzáadjuk a lítium-diizopropil-amid oldatot és a kapott szuszpenziót 1 órán keresztül kevertetjük. Hozzáadjuk 4,02 g 5-metil-l - - (trifenil-metil)-lH-imidazol-4-karbaldehid 40 ml száraz THF-ben felvett elegyét és 1 órán keresztül —78°C hőmérsékleten kevertetjük, majd 20°C hőmérsékletre melegítjük és 3 órán keresztül kevertetjük. Hozzáadunk 20 ml metán-szulfonsavat és 30 ml ecetsavat és 1 órán keresztül 80°C hőmérsékleten melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet 500 ml vizes kálium-karbonát oldatra öntjük, és háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített száraz extraktumot vákuumban bepároljuk és az olajos maradékot FCC segítségével A oldószereleggyel (75:8:1) eluálva tisztítjuk. így 723 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 235—237°C (bomlik). 42. példa 8-Fluor-l ,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-( (5-metil-1 H-imidazol-4-il)-metilén)-4H-karbazo!-4-on 2,35 ml diizopropil-amin 15 ml száraz THF- ben felvett elegyét nitrogénatmoszférában 0°C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 13.4 ml 1,24 mól/liter koncentrációjú, hexános ri-butil-lítium oldatot és 10 percen keresztül kevertetjük, májd —78°C hőmérsékletre hűtjük. 3 g 8-fluor-l-metil-l,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on 70 ml száraz THF-ben felvett 19 elegyét nitrogénatmoszférában —78°C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadjuk a lítium-diizopropil-amid oldatot, 1 órán keresztül —40°C hőmérsékleten tartjuk és —78°C hőmérsékletre hűtjük. Lassan 4,9 g 5-metil-1 - (trifenil-metil)-lH-imidazoI-4-karbaldehid 50 ml száraz THF-ben felvett elegyét adjuk hozzá és hagyjuk 3 óra alatt 0°C hőmérsékletre melegedni. Ezután ismét —78°C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 20 ml ecetsavat, majd 50 ml metán-szulfonsavat, 20°C hőmérsékletre melegítjük, majd 12 órán keresztül viszszafolyatás közben forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet 400 ml vízre öntjük, 50 g kálium-karbonáttal pH=10 értékre állítjuk és háromszor 400 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített száraz szerves extraktumot vákuumban bepároljuk, és az olajos maradékot FCC segítségével A oldószereleggyel (100: :8:1) eluálva tisztítjuk. így 2,79 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 260—264°C (bomlik). 1. példa (E)-l, 2,3,9-Tetrahidro-9-metil-3-( (5-metil-l H -imidazol-4-il )-meti!én)-4H-karbazol-4-on-maleát 2,70 g l,2,3,9-Tetrahidro-3-/hidroxi-/5-metil-1 - (trifeni 1-metil ) -1 H-imidazol-4-i 1 /-metil/-9-metil-4H-karbazoI-4-on 100 ml jégecetben felvett oldatát 10,80 g p-toluol-szulfonsav-monohidráttal kezeljük és 4 órán keresztül keverés közben refluxáljuk. A lehűtött sötét színű folyadékot bepároljuk, 250 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kezeljük és négyszer 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített, száraz szerves extraktumokat bepároljuk és SPCC segítségével A oldószereleggyel (978:20:2—945:50:5) tisztítva sárgásbarna szilárd anyag (488 mg) formájában szabad bázisként kapjuk a cím szerinti vegyületet. 87 mg szabad bázis mintegy 16 ml etanolban felvett és felmelegített oldatát 38 mg maleinsav 1 ml etanolban felvett forró oldatával elegyítjük és a hűtés közben kiváló csapadékot szűrjük. így 81 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 205—209°C. Elemanalízis a C18HI7N30XC4H404 összegképlet alapján: talált: C 65,1 % H 5,2% N 10,2% számított: C 64,9% H 5,2% N 10,3%. 2. -példa (E)-l,2,3,9-Tetrahidro-3-((5-metiI-l H-imidazol-4-il )-metilén )-4 H-karbazol-4-on 1,5 mól lítium-diizopropil-amid tetrahidrofurán 45 ml ciklohexánban felvett elegyét 5,0 g l,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on 500 ml száraz THF-ben felvett oldatához csepegtetjük —70°C hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt. Az oldatot ezen a hőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, majd 10 g 2. számú kiindulási anyagot adunk hozzá és 3 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ez-20 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
