199141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[pirimidin-2-il-(amino-alkil)]-piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

199141

5.5. 4- (5H-dibenzo [a,d] cikIoheptén-5-iIi-dén) -1 - [3-{N-metil-N- (pirimidin-2-il ) -amino}-propil] -piperidin.

7

£ vegyületet az 5.4, példa vegyületéből és 2-klór-pirimidinböl kiindulva állítjuk elő a 4.2. példában leírt eljárás segítségével. Olvadáspont 129°C (bázis).

8

Táblázat

/!/ általános képlet

Vegyület

n

R1

X

Y

1

2-H-CH=CH-CH=CH-2

2-H-CH=CH-CII=CH-3

2-H-CH=CH-CH=CH-4

2-H-CH=CH-CH=CH-5

2-H-CHg-CHg-CH=CH-6

2-P-CH=CH-CH=CH-7

2-P-ch2-ch2--CH=CH-8

2-P-ch2-ch2--CH=CH-9

2-P-ch2-ch2--CH=CH-10

2-Cl-ch2-ch2--CH=CH-11

2-Cl-ch2-ch2--CH=CH-12

2-Cl-ch2-ch2--CH=CH-13

3-II-CH=CH-CH=CH-14

3-H-CH=CH-CH=CH-15

2-H-ch2-co-S-16

2-H-CHg-CHg-S-17

2-H-ch2-co-S-18

3-Cl-ch2-ch2-- CH= CH'

19

4-Cl-ch2-ch2--CH=CH.

A találmány szerinti vegyületek szerotonin-feivételt gátló hatással rendelkeznek (az 50 5-HT2 receptorok szintjén). Ezt az aktivitást in vitro a szerotoninerg receptorokhoz specifikusan kötődő ligandok kiszorítása (SBS- kötődés teszt), és in vivo a szerotonin hatásának antagonizálása útján mutatjuk ki peri- 5g fériás (OES-teszt) és centrális (AHT-teszt) szinten.

SBS-teszt: megvizsgáljuk a találmány szerinti vegyületek kiszorító hatását, amit spiroperidolnak a patkány-agykéreg szerotoninerg receptoraihoz (5-HT2) való kötődésére gyakorolnak.

E próbához kivesszük a patkányok agyát, az agykérget elkülönítjük és 0°C-on 50 térfogat pufferkeverékben homogenizáljuk; a puffer literenként 50 millimól trisz-HCl puffert 65

R2

R?

Só

O

•p. /°c/-H

tH

maleát

198-ch3-H

maleát

179-H-OH

dihidroklorid

252-ch3-OH

hidrolclorid

200-ch3-H

maleát

134-ch3-H

maleát

104-II-H

maleát

149-CH3-H

maleát

143

1

0

»-OH

maleát

136-H-H

maleát

154-ch3-H

maleát

165-cii

3 -■OH

maleát

130-H-H

bázis

95-ch

3-H

bázis

129-CÍI3-H

oxalát

192-CÍI3-H

oxalát

205-CII3 -■OH

oxalát

I40 /bomlás/-CH3-H

maleát

147-CH3-H

maleát

151

(pH 7,4),

120 millimól NaCl-ot

és 5 millimól

KCI-ot tartalmaz. A homogén keveréket 40000xg gyorsulással 10 percig centrifugáljuk. Az üledéket ismét 50 térfogat pufferei hígítjuk és a keveréket centrifugáljuk. Az üledéket mosás céljából a fenti pufferben szuszpendáljuk, ismét homogenizáljuk és centrifugáljuk. Végül a végső üledéket a fenti pufferrel hígítjuk 10 mg nedves szövet/ml arányban.

Ekkor a szövetet 5 percig 37°C-on 10 mikromól/liter pargilin jelenlétében előinkubáljuk, majd 20 percig 0,3 nanomól/liter 3H-spiroperidollal [fajlagos aktivitás: 9,47-10“ Bq/ /millimól; koncentráció: 0,3 nanomól/liter] és 0,0001 —100 mikromól/liter vizsgálandó vegyülettel inkubáljuk.

5