199141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[pirimidin-2-il-(amino-alkil)]-piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199141 A keverékből 1 ml-es alikvotokat veszünk ki, vákuumban átszűrjük, a szűrőket 2X5 ml hideg pufferrel mossuk és megszárítjuk. Radioaktivitásukat 5 g/liter 2,5-difenil-oxazolt (PPO) és 0,1 g/liter l,4-bisz/5-fenil-2-oxazolil/-benzolt (POPOP) tartalmazó toluolos koktélben lemérjük. A vegyületek hatásosságának értékelése céljából a 3H-spiroperidol specifikus kötődésének %-os gátlását a kiszorító hatóanyag koncentrációjának függvényében ábrázoljuk. Grafikusan meghatározzuk az IC50 koncentrációt, azaz a vizsgált vegyület azon koncentrációját, amely 50%-kal gátolja a fajlagos kötődést. A fajlagos kötődést a 100 mikromól/liter 5-HT által kiszorított kötődésként definiáljuk. OES-teszt: a találmány szerinti vegyületek antiszerotoninerg hatása patkányon a szerotoninnal indukált ödémára gyakorolt hatásuk alapján is kimutatható Maiing és munkatársai eljárása segítségével (J. Pharmacol. Exp. Therap. 191/2, 300—310 (1974)). A vizsgálathoz 120—150 g tömegű hím patkányokat (Charles River, France; CD törzs) használunk, amelyeket 18 órán át éheztettünk és válogatás nélkül csoportosítottunk. Az 1% Tween-8(f-t tartalmazó desztillált vízben szuszpendált találmány szerinti vegyületeket orálisan alkalmazzuk (0,5 ml per 100 g testtömeg) 1 órával 1 mikrogramm szerotoninnak (0,1 ml, fiziológiás konyhasóoldattal oldva) a patkány hátsó lábának talpába való befecskendezése előtt. Az ödéma térfogatát a szerotonin injekció beadása után 1 óra múlva határozzuk meg Ugo Basile-féle higanyos pletizmométer segítségével. A találmány szerinti vegyületek AD40 értékét (az ödéma térfogatát a kontroll állatokhoz viszonyítva 40%kal csökkentő dózist) grafikusan határozzuk meg. Az orális úton adott találmány szerinti vegyületek AD40 értéke 0,1—2 mg/kg közé esik. AHT-teszt: a találmány szerinti vegyületek antiszerotoninerg hatását egéren az L-5- -hidroxi-triptofánnal (L-5-HTP) előidézett fej - rángásokat („headtwitches") antagonizálása alapján is vizsgáljuk, Corne és munkatársai módszerével (Brit. J. Pharmacol. 20, 106— 120 (1962)). Az egerek (hím CDI, Charles River, France; testsúly 18—22 g a vizsgálandó vegyületek növekvő dózisait, vagy oldószert kapnak, az L-5-HTP 250 mg/kg szubkután dózisával egyidőben (ip. úton) vagy az L-5-HTP injekció előtt 60 perccel (per os). Az L-5-HTP injekciója után 45 perc múlva minden egérnél 1 percen át meghatározzuk a fejrángások számát. Mindegyik kezelésnél kiszámítjuk a fejrángások átlagát, valamint a kontroll csoporthoz viszonyított változás százalékát. A dózis/hatás görbe alapján meghatározzuk az AD50 értéket (50% aktív dózis, vagy a rángások számát 50%-kal csökkentő dózis) Miller és Tainter grafikus módszerével (Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 57, 261 (1944)). 9 6 A vegyületek AD50 értéke ip. úton 0,05— 2 mg/kg közé, és orális úton 0,1—4 mg/kg közé esik. A találmány szerinti vegyületek migrén, szorongás, depresszió, elhízás, gyulladás, asztma, allergiák, érrendszeri vagy gyomorbélrendszeri görcsök, magas vérnyomás, vérlemezke-aggregáció kezelésére, és hányingert megszüntető szerekként alkalmazhatók. Egyes találmány szerinti vegyületek-antihisztamin hatással is rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek orális vagy parenterális úton, alkalmas segédanyagokkal együtt alkalmazhatók. A napi adagolás 5—200 mg lehet. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű pirimidinil-amino-piperidin-származékok — ahol X jelentése -CH2-CH2-, -CH=CH- vagy -CH2-CO-csoport, Y jelentése -CH=CH- csoport vagy kénatom, n = 2, 3 vagy 4, R, hidrogén- vagy halogénatomot, R2 hidrogénatomot vagy C,-C4-alkilcsoportot és R3 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent — és e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyüíetet — ahol R,, X és Y jelentése a fenti — egy R(CH2)„Z általános képletű vegyülettel — ahol /C,-C4 alkil R ftálimido- vagy -N csoportot 10 Z lehasadó csoportot jelent — reagáltatunk oldószerben, mint metil-izobutil-ketonban, 80—130°C hőmérsékleten, majd — olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2=H, a kapott (III) általános képletű vegyületet — ahol R,, X, Y és n jelentése a fenti — hidrazinnal reagáltatjuk és így egy (V) általános képletű vegyületet — ahol R,, X, Y és n jelentése a fenti— állítunk elő, vagy — olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 C,-C4-alkilcsoportot jelent, a kapott (IV) általános képletű vegyületet — ahol R,, X, Y és n jelentése a fenti és Tr tritilcsoportot jelent — egy (VI) általános képletű vegyületté — ahol R,, X, Y és n jelentése a fenti — hidrolizáljuk, és végül az (V) vagy a (VI) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel — ahol R3 és Z jelentése a fenti — reagáltatjuk oldószerben, mint metil-izobutil-ketonban, 80—130°G hőmérsékleten, majd kívánt esetben, az így kapott (I) általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
