199141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[pirimidin-2-il-(amino-alkil)]-piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199141 A találmány tárgya eljárás új pirimidinil-amino-piperidin-származékok előállítására és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Közelálló szerkezetű vegyületeket ismertet a 0037713 sz. európai szabadalmi bejelentés. A találmány szerinti vegyületek az 1. mellékletben megadott (I) általános képlettel írhatók le, amelyben X jelentése -CH2-CH2-, -CH=CH- vagy -CH2-CO csoport, Y jelentése -CH=CH- csoport vagy kénatom, n = 2, 3 vagy 4, R, hidrogén- vagy halogénatomot, R2 hidrogénatomot vagy C,-C4-alkilcsoportot és R3 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag elfogadható savakkal képezett sóinak előállítása is a találmány körébe tartozik. A találmány szerint az (I) általános képietü vegyületek az 1. mellékletben megadott reakcióvázlat szerint állíthatók elő: valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol R,, X és Y jelentése a fenti — egy R/CH2/„Z általános képletű vegyülettel — ahol R ftálimido-vagy-N-(C,-C4 alkil) csopor• I tritil (trifenil-metil) tot és Z lehasadó csoportot jelent — reagáltatunk oldószerben, mint metil-izobutil-ketonban, 80—130°C hőmérsékleten, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet — ahol R,, X, Y és n jelentése a fenti — hidrazinnal reagáltatjuk és így az (V) általános képletű vegyületet — ahol R,, X, Y és n jelentése a fenti — állítjuk elő, vagy pedig a (IV) általános képletű vegyületet — ahol R,, X, Y és n jelentése a fenti és Tr tritilcsoportot jelent — (VI) általános képletű vegyületté — ahol R,, X, Y és n jelentése a fenti — hidrolizáljuk, és végül az (V) vagy a (VI) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel — ahol R3 és Z jelentése a fenti — reagáltatjuk oldószerben, mint metil-izobutii-ketonban vagy toluolban, 80—130°C hőmérsékleten és így (I) általános képletű vegyületekhez jutunk. Egy eljárásváltozat szerint az (V) általános képletű vegyületet trifluor-ecetsavanhidriddel reagáltatjuk, majd a képződött (VIII) általános képletű vegyületet metil-jodiddal reagáltatva állítjuk elő a (VI) általános képletű vegyületet. A (II) általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek, vagy ismert vegyületekből állíthatók elő a 2. mellékletben megadott reakcióvázlat szerint. A Z-(CH2)n-N-(C,-C4 alkil) általános képtritil 1 letü vegyületeket Billimeria J.D. és Lewis K.O. írta le (J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1404 (1968)). A következő példák bemutatják a találmányt. A kitermelési értékek 40 és 70% közöttiek. Az infravörös és mágneses magrezonancia spektrumok alátámasztják a vegyületek szerkezetét. A leírásban szereplő norciproheptadin elnevezésnek megfelelő kémiai név: 4- [dibenzo(a,e) cikloheptatrienil-5’-ilidén] -piperidin. 1. példa 4-10,1 l-Dihidro-3-fluor-5H-dibenzo- [a,d] - cikloheptén-5-ilidén/-l- [2-{N-metil-/N-pirimidin-2-iI)-amino}-etil] -piperidin 1.1. 10,1 l-Dihidro-3-fluor-5/l-metil-piperidin-4-il/-5H-dibenzo [a,d] cikloheptén-5-ol. Finoman elporított magnéziumot (40 g, 1,65 mól) tartalmazó 4 literes lombikba annyi tetrahidrofuránt (THF) mérünk be, hogy éppen ellepje a magnéziumot; ezután egy jódkristályt és tiszta 4-klór-l-metil-piperidint (2—3 ml) adunk a lombikba. Amikor a reakció hevessé válik, az elegyet keverni kezdjük és THF-ben oldott 4-klór-l-metil-piperidint (210 g, 1,57 mól, 200 ml THF) adunk hozzá olyan ütemben, hogy a THF-t visszafolyatás közben forrásban tartsuk. A hozzáadás befejezése után hozzáadunk 500 ml THF-t, és a visszafolyatást 2 órán át folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük 5°C-ra. Ekkor cseppenként hozzáadunk THF-ban oldott, 10,1 l-dihidro-3-fluor-5H-dibenzo[a,d] cikloheptén-5-ont (175 g, 0,775 mól, 750 ml THF) (2132618 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás), majd a keveréket lassan környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és a keverést ezen a hőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. A lombikot ekkor hűtőkeverékbe (—10°C) helyezzük és a magnéziumot telített vizes ammónium-klorid-oldat (190 ml) lassú hozzáadása útján hidrolizáljuk. 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, leszűrjük, THF- nal mossuk, és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott olajat metilén-kloridban oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, az olajat éterben (dietil-éter) (500 ml) ismét feloldjuk és cseppenként sósavas dietil-étert (500 ml; 4 mol/liter) adunk hozzá, 1 óráig környezeti hőmérsékleten keverjük, a kivált terméket leszűrjük, dietil-éterrel, vízzel, majd ismét dietil-éterrel mossuk. A képződött hidrokloridot vizes nátronlúgoldathoz adjuk (1000 ml, 2,5 mol/liter). A bázist metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és a terméket hexánból kristályosítjuk, majd izopropanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont 175°C. 1.2. 10,ll-Dihidro-3-fIuor-5-(l-ciano-piperidin-4-il)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ol Cianogén-bromidot (30 g, 0,28.mól) vízmentes benzolban (1000 ml) oldunk és kis részletekben, portölcsér segítségével hozzáadjuk a fenti műveletben kapott terméket 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
