199141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[pirimidin-2-il-(amino-alkil)]-piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199141 (83 g, 0,26 mol); a reakcióelegyet ezután környezeti hőmérsékleten 10 órán át keverjük. A benzolt lepároljuk és a nyersterméket (olvadáspont 250°C) a kapott formában használjuk a következő műveletben. 1.3. 4-(10,1 l-Dihidro-3-fluor-5H-dibenzo[a,d] cikloheptén-5-ilidén-piperidin. A fentebb kapott nyers ciánamidot (86 g, 0,256 mól) vizes ecetsavoldatban (2 liter ecetsav, 1,5 liter víz) szuszpendáljuk, cseppenként 260 ml tömény sósavoldatot adunk hozzá, majd 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk (oldatképződés 80°C-on). Az elegyet csökkentett nyomáson térfogatának felére bepároljuk, 2 órán át hűtőszekrényben tartjuk, szűrjük, vízzel és dietil-éterrel mossuk, majd megszárítjuk. A terméket fehér hidrokloridsó formájában állítjuk elő. Olvadáspont 340°C. A bázis olvadáspontja 105°C. 1.4. 4- ( 10,1 l-Dihidro-3-fluor-5H-dibenzo[a,dj cikloheptén-5-ilidén/-l-/N-metil-2-amino-etil/-piperidin 4-( 10,1 l-Dihidro-3-fluor-5H-dibenzo[a,d] - cikloheptén-5-ilidén)'-piperidin (5 g, 17 mmol) és 2- [ (N-metil-N-trifenil-metil) -amino] -etil-jodid (7,3 g, 17 mmol) keverékét 30 ml metil-izobutil-ketonban (MiBC) visszafolyatás közben forraljuk. Ezen a hőmérsékleten, egy adagban kálium-karbonátot (4,7 g, 34 mmol) adunk hozzá, majd a keveréket argonatmoszféra alatt 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtjük, szűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradt olajat metilén-kloridban oldjuk, vízzel, majd konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A kapott olajhoz 100 ml In sósavoldatot adunk, majd környezeti hőmérsékleten 5 órán át keverjük. A tritil-rnetanolt szűréssel elválasztjuk, az anyalúgot 2n vizes nátronlűgoldattal semlegesítjük, a terméket metilén-kloriddal kivonjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A kapott olajat további tisztítás nélkül használjuk a következő műveletben. 1.5. 4-( 10,1 l-Dihidro-3-fluor-5H-dibenzo[a,d] cik!oheptén-5-ilidén/-1 - [2-{N-metil-N/pirimidin-2-il/-amino}-etil] -piperidin. A fenti művelet során kapott vegyület (4,7 g, 13,5 mmol) és 2-klór-pirimidin (1,7 g, 14,8 mmol) keverékét 25 ml MiBC-ben visszafolyatás közben forraljuk. Ezen a hőmérsékleten egy adagban nátrium-hidrogén-karbonátot (2,5 g, 0,03 mól) adunk hozzá és a keveréket visszafolyatás közben argonatmoszféra alatt forraljuk. Leszűrjük, az oldhatatlan ásványi anyagot metilén-kloriddal mossuk, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradék olajat szilikagélen (szilikagél-60, Merck) kromatografáljuk, metilén-klorid/aceton (50:50) eluenst használva. A terméket tartalmazó frakciók oldószerét lepároljuk. Az etil-acetátban oldott nyers bázishoz alkoholos maleinsavoldatot adunk. Éjszakai állás után a várt termék maleátját leszűrjük. A kristályosodott termék 1,5 mól maleinsavat tartalmaz 3 1 mól bázisra vonatkoztatva. Olvadáspont 135°C. 2. példa 4-(3-Fluor-5H-dibenzo [a, d] cikloheptén-5- -ilidén/-!- [2-{N-metil-N-/pirimidin-2-il/-ami_no}-etií] -piperidin 2.1. 3-Fluor-5- ( 1 -metil-piperidin-4-il) -5H-dibenzo [a,d] cikIoheptén-5-ol E vegyületet 3-fluor-5H-dibenzo [a,d] cikloheptén-5-onból (2132618 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás) kiindulva állítjuk elő az 1.1. példában leírt eljárás segítségével. Olvadáspont 300°C (hidroklorid). 2.2. 3-Fluor-5- (l-ciano-piperidin-4-il)-5H-dibenzo [a,d] cikloheptén-5-ol. A fenti 2.1. példa szerint előállított vegyületből kiindulva, az 1.2. példában leírt eljárást alkalmazva állítjuk elő e vegyületet. Olvadáspont 280°C. 2.3. 4- (3-Fluor-5H-dibenzo [a,d] cikloheptén-5-ilidén) -piperidin A fenti 2.2. példa szerint kapott ciánamidot az 1.3. példa körülményei között hidrolizáljuk. Olvadáspont >300°C (hidroklorid). Olvadáspont 161°C (bázis). 2.4. 4- (3-Fluor-5H-dibenzo [a,d] cikloheptén-5-iIidén) -1 - [2- (N-metil-amino) -etil] -piperidin. E vegyületet 4-(3-fluor-5H-dibenzo[a,d]ciklohept én-5-ilidén)-piperidinből (2,5 g, 8,5 mmol) kiindulva állítjuk elő az 1.4. példában leírt eljárással. A következő műveletben további tisztítás nélkül dolgozzuk fel. 2.5. , 4-(3-Fluor-5H-dibenzo[a,d] cikloheptén-5-ilidén) -1 - [2-{N-metil-N-(pirimidin-2-il) - -amino}-etií] -piperidin. A fenti 2.4. példa szerint előállított vegyületből (2 g, 5,7 mmol) és 2-klór-pirimidinből (0,7 g, 61 mmol) kiindulva, az 1.5. példa vegyületére leírt alkilező eljárás segítségével állítjuk elő a várt vegyületet bázis formájában, melyből maleátsót állítunk elő. Olvadáspont 184°C. 3. példa 4-(5H-dibenzo [a, d] cikloheptén-5-ilidén)-l- [2-{N-(pirimidin-2-il)-amino]-etil] -piperidin. 3.1. 4- (5H-dibenzo [a,d] cikloheptén-5-ilidén) -1- [2- ( 1,3-dioxo-izoindolin-2-il )-etil] -piperidin. Norciproheptadién (Engelhardt és munkatársai, J. Med. Chem. 8, 829 (1965)) (10 g, 36 mmol) és 2-(2-bróm-etil)-l,3-dioxi-izoindol (9,9 g, 39 mmol) keverékét metil-izobutil-ketonban (200 ml) visszafolyatás közben forraljuk. 10 perc keverés után egy adagban kálium-karbonátot (11 g, 0,08 mól) adunk hozzá. A visszafolyatást 8 órán át folytatjuk, a keveréket leszűrjük, a szürletet bepároljuk és a kapott nyersterméket metanolból átkristályosítva tisztítjuk. A várt terméket ilyen módon bázis formájában izoláljuk. Olvadáspont 190°C. 3.2. 4- (5H-dibenzo [a,d] cikloheptén-5-ilidén) -1 - (2-amino-etiI) -piperidin. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
