199139. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199139 99, még előnyösebben 10—80 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. A szilárd hordozóanyagok és segédanyagok közül megemlítjük a magnézium-karbonátot, talkumot, cukrot, laktózt, pektint, dextrint, keményítőt, zselatint, tragakantot, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt, alacsony olvadáspontú viaszt, és a kakaóvajat. A szilárd gyógyszerkészítményekben a hatóanyagot segéd- és vivőanyag veszi körül. A steril folyékony gyógyszerkészítmények közül megemlítjük a steril oldatot, szuszpenziót, emulziót, szirupot és az elixírt. A hatóanyagot gyógyászatilag megfelelő vivőanyagban oldjuk vagy szuszpendáljuk; ezek közül említjük meg a steril vizet, a steril szerves oldószert vagy ezek elegyét. A hatóanyagot némely esetben célszerűen szerves oldószerben, így például 10—75 tömeg% glikolt tartalmazó vizes propilénglikolban oldjuk fel. Más esetekben a finoman elporított hatóanyagot vizes keményítő-oldattal vagy nátrium-karboxi-metil-cellulóz-oldattal vagy megfelelő olajjal, mint például arachis olajjal diszpergáljuk. A gyógyászati készítményeket célszerűen dózis egységekben állítjuk elő, ahol is az egyes dózis egységek hatásos mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak: a dózis egység csomagolási egységet is jelenthet, de egy csomagolási egység több dózis egységet is tartalmazhat, például porok, ampullák vagy üvegesek esetében. A csomagolt dózis egység lehet kapszula, vagy tabletta formájában elkészítve. A dózis egység hatóanyag tartalma 10—500 mg, célszerűen 25—250 mg között van függően a hatóanyag hatás-erősségétől és a felhasználás céljától. A találmány tárgyához tartozik azon gyógyászati készítmények előállítása is, amelyek nem tartalmaznak vivőanyagokat. Az állatkísérletek eredményei alapján a humán kezelésben a napi dózis értéke 5— 500 mg között van, függően a hatóanyag hatás intenzitásától. A találmány szerinti eljárást az alább következő példák szemléltetik. Minthogy a végtermék fényérzékeny, ezért az előállítást fénytől elzárva kell végezni; hasonlóképpen a készterméket is fénytől elzárva kell tartani. 1 1. Példa 2-Fluor-metil-l ,4-dihidro-6-(imidazol-l -il--metil)-4-(3-nitro-feniI)-piridin-3,5-dikar-bonsav-5-etil-3-metil-észter a) 3,62 g (10 mmól) 2-(Fluor-metil)-l,4- -dihidro-6-metil-4- (3-nitro-fenil)-piridin-3,5- -dikarbonsav-5-etil-3-metil-észtert (a 0 125803 A európai szabadalmi közzétételi irat 8. példája szerint előállítva) 40 ml diklór-metánban oldunk, az oldathoz részletekben 3,76 g (10 mmól) fenil-trimetil-ammónium-tribromidot adagolunk mintegy 5 perc alatt szobahőmérsékleten. 1 óra eltelte után az elegyet 50 ml majd 2X25 ml vízzel kirázzuk, majd 25 ml telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal 4 5 szárítjuk, ezután az oldószert betöményítjük; így 4,47 g nyers (2-bróm-metil-6-fluor-metil-l,4-dihidro-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikar. bonsav-3-etil-5-metil-diésztert kapunk sárga színű, habszerü termék formájában. b) 4,47 g fenti nyers bróm-származékot tetrahidrofuránban feloldjuk, majd 6,8 g (0,1 mól, 10 ekv) imidazolnak 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk. Az oldatot 67 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd betöményítjük; így sárga színű olajos terméket kapunk, amit 60 ml 2 n sósavval kezelünk. A savat és az oldhatatlan gumiszerű maradékot 2X30 ml dietil éterrel kirázva eltávolítjuk (az extraktumot elöntjük), majd az oldatot 5X50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot 25 ml vízzel, majd 25 ml telített NaCl-só-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk; az oldószert ledesztillálva 3,917 g habszerű terméket kapunk, amit ,40 ml propan-2- -ol-ból átkristályosítunk; így 1,553 g finom, sárga színű kristályos terméket kapunk. Olvadáspontja: 199—200°C (bomlás). 2. Példa 2-TrifIuor-metil-l,4-dihidro-6-(imidazol-l-il-metil)-4-(3-nitro-fenil)piridin-3,5-dikar-bonsav-dietil-észter 3,21 g (7,5 mmól) 1,4-dihidro-2-metil-4- - (3-nitro-fenil) -6-trif luor-metil-piridin-3,5-dikarb.onsav-dietil-észtert (a 125803 A számú európai szabadalmi közzétételi irat 82. példája szerint előállítva) 15 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot szobahőmérsékleten 2,82 g (7,5 mmól) fenil-trimetil-ammónium-tribromiddal kezeljük részletekben mintegy 15 perc alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten másfél óra hosszat kevertetjük, majd 5,216 g (76,7 mmól, 10,23 ekv) imidazolnak 15 ml tetrahidrofuránnal készült meleg oldatába adjuk szűrés közben. A keletkező szilárd anyagot 2X2,5 ml tetrahidrofuránnal mossuk, a mosófolyadékot a szűrlethez adjuk, majd az elegyet két és fél óra hosszat hagyjuk lehűlni. 1 óra eltelte után a vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat teljes konverziót mutat. Az oldatot betöményítjük, így olajszerű terméket kapunk, amit 50 ml dietil-éterben oldunk, majd az oldatot 50 ml, ezután 2X X27.5 ml, majd 15 ml 2 n sósav-oldattal kirázzuk. A savas fázisokat, valamint a savfázis alatt az első extrakciónál elhelyezkedő sűrű olajos részt egyesítjük, ezt 25 ml dietil éterrel mossuk, így szilárd anyag kristályosodik ki (A), a szilárd terméket összegyűjtjük, 20 ml dietil-éterrel mossuk. Az éteres fázist elvetjük, a szűrt savas fázist 3X25 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk^ majd betöményítjük: 0,448 g szilárd anyagot kapunk (B). A kapott (A) és (B) szilárd anyagot egyesítjük, 80 ml etil-acetátban feloldjuk, 2X25 ml 10 tömeg/térfogat% vizes kálium-karbonát-oldattal, majd 2X25 ml telített NaCl-só-ol-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
