199138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-dibenzo /a,d/ cikloheptének aza-származékai és az új származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

199138

9

Táblázat

10

Vegyület

Antihisztamin hatás

CNS hatás

A) tengeri malac p.o.

B) fizosztigmin elhullás

C) ecetsav rángás

0) ECS teszt

ED50 (mg/kg)

ED5Q(mg/kg)

E0jg(mg/kg) ED5Q(mg/kg)

A

0.15

320

147

160

B

0.26

7.1

285.1

160

C

0.026

6

14.1

160

D

0.009

6.1

8.9

80

E

0.09

320

320

320

A fenti eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek potenciális antihisztamin szerek, amelyek kis CNS hatása nem-szedatív voltukra/jellegükre utal.

Ezek a vizsgálati eredmények arra engednek következtetni, hogy a találmány szerinti vegyületek lényegében nem lennének szedatív hatásúak a klinikumban alkalmazott antihisztamin dózisban. Az E vegyület (azaz a 8-fluor vegyület) különösen előnyös, mivel a toxicitása is nagyon alacsony.

A találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik mennyiségének és az adagolás gyakoriságának meghatározása a kezelőorvos megítélése alapján történik, figyelembevéve a beteg korát, állapotát és méretét, valamint a kezelendő szimptóma súlyosságát. Az általában ajánlott dózis orális adagolásra 5 és 100 mg/ /nap, előnyösen 10 és 20 mg/nap közötti menynyiség 2 vagy 4 osztott dózisban, amely a tüneteket megszünteti.

A következő példák a találmányt mutatják be.

I. példa

A) N-( 1,1-Dimetil-etil )-3-metil-2-piridin-karboxamid

400 g 2-ciano-3-metil-piridint 800 ml terc-butanolban szuszpendálunk és az elegyet 70°C-ra melegítjük. 400 ml tömény kénsavat csepegtetünk hozzá 45 perc alatt. A reakció további 30 perces, 75°C-on való melegítés után teljesen végbemegy. Az elegyet 400 ml vízzel hígítjuk, 600 ml toluolt adunk hozzá és a pH-t tömény vizes ammóniával 10-re állítjuk. A feldolgozás alatt a hőmérsékletet 50—55°C között tartjuk. A toluolos fázist elválasztjuk, vizes réteget ismét extraháljuk, és az egyesített toluolos fázisokat vízzel mossuk. A toluol eltávolítása után N-(l,l-dimetil-etil)-3-metil-2-piridin-karboxamidot kapunk olaj formájában, amelyből szilárd termék kristályosodhat ki. A hozam gázkromatográfiásán, belső standard felhasználásával meghatározva 97%.

6

B) 3- [2-(3-Fiuor-fenil)-etil] -N-( l ,1-dimetil-etil)-2-piridin-karboxamid

125 ml tetrahidrofurán és 1 ekvivalens N- (1,1-dimetil-etil)-3-metil-2-piridin-karbox- 25 amid elegyét —40°C-ra hűtjük nitrogén alatt. Ezután 40 perc alatt két ekvivalens n-butil-lítiumot adunk hozzá. Amikor a fele menynyiséget már hozzáadtuk, az elegy bíborszínűvé válik. 1,3 g nátrium-bromidot, majd 1,05 30 ekvivalens 3-fluor-benzil-bromidot csepegtetünk hozzá azonos mennyiségű tetrahidrofuránban oldva 40—50 perc alatt, miközben a hőmérsékletet —40°C-on tartjuk. Miután az elegyet 30 percig tartottuk ezen a hőmérsék- 35 létén, 250 ml vízzel hígítjuk és a szerves fázist elválasztjuk. Ezt a fázist nátriumszulfátorí szárítjuk és az oldatot eltávolítjuk, így olajat kapunk, amelyből a 3- [2- (3-fluor-fenil)-etil] -N-(1,1 -dimetil-etil) -2-piridin-karb- 40 oxamid szilárd formában kikristályosodhat.

C) 3- [2-(3-Fluor-fenil)-etil]-2-piridin-karbonitril

36,4 g (0,121 mól) 3- [2- (3-fluor-fenil) - -etil] -N-(1,1-dimetil-etil) -2-piridin-ka rboxamid 123 ml (202,3 g, 1,32 mól) foszfor-oxi- 45 -kloriddal készült oldatát 3,5 órán át 110°C-on melegítjük, majd szobahőmérsékleten további 15 órán át keverjük. A reakciót jéggel és vízzel leállítjuk, majd az oldat pH-ját telí- 50 tett vizes kálium-karbonát-oldat adagolásával 8-ra állítjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk és az oldatot bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, majd pentánnal eldörzsöljük, így 16,2 g 55 (0,072 mól, 60%) terméket kapunk.

D) (l-Metil-4-piperidinil)-[3-/2-(3-fluor-fenil)-etil/-2-piridinil] -metánon

28.0 g (0,123 mól) 3-[2-(3-fluor-fenil) - -etil]-2-piridin-karbonitril 150 ml száraz tetranidrofuránnal készült oldatához 92 ml 60 (1,48 mól/liter, 0,136 mól) N-metil-piperidinil-rnagnézium-kloridot adunk 10 perc alatt, miközben a hőmérsékletet 45—50°C-on tartjuk. A reakciót még 10 percig ezen a hőmérsékleten, majd 45 percig szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezután vizes sósavval a reak-