199138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-dibenzo /a,d/ cikloheptének aza-származékai és az új származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199138 dót leállítjuk az elegy 2 alatti pH-ra való savanyításával és a kapott oldatot 25°C-on 1 órán át keverjük. Az oldat pH-ját 8-ra állítjuk, a terméket etil-acetáttal extraháljuk, és az oldatot bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, így 38,3g terméket kapunk barna olaj formájában. E) 8-Fluor-l 1 -( 1 -metil-4-piperidilidén)-6,11 - -dihidro-5H-benzo [5,6] dklohepta [ 1,2-b] piridin 15,0 g (0,046 mól) ( 1 -metil-4-piperidinil)- [3-/2- (3-f 1 uor-fenil) -etil/-2-piridinll] -metánon 74 ml (125,5 g, 0,837 mól) trifluor-metánszulfonsavval készült oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakciót víz-jég eleggyel leállítjuk, és az oldatot káliumhidroxiddal meglúgosítjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot megszűrjük az oldatlan részek eltávolítására, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítva 5,4 g (0,0175 mól, 38%) terméket kapunk. F) 8-Fluor-l l-( l-etoxi-karbonil-4-piperidilidén)-6,l l-dihidro-5H-benzo [5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin 10,5 g (34 mmól) 8-fluor-l 1-(l-metil-4- -piperidilén) -6,1 l-dihidro-5H-benzo[5,6] ciklohepta [ 1,2-b] piridin és 5,2 g (52 mmól) trietil-amin 120 ml száraz toluolban készült oldatához 80°C-on és argon atmoszférában 18,5 g (170 mmól) etil-klór-formiátot adunk fecskendő segítségével. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten 1 óra hosszat. Ezután szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot pentánnal eldörzsölve 10,1 g (81%) cím szerinti terméket kapunk, amely 116— 118°C-on olvad. G) 8-Fluor-l 1 -(4-piperidilidén)-6,11-dihidro-5H-benzo [5,6] dklohepta [ 1,2-b] piridin 3,6 g (9,8 mmól) 8-fluor-l l-(l-etoxi-karbonil-4-piperidilidén) -6,11 -dihidro-5H-benzo[5,6] ciklohepta [ 1,2-b] piridint 50 ml etanol: :víz = 1:1 elegyben 4,5 g kálium-hidroxiddal 66 órán át argon atmoszférában forralunk. A reakcióelegyet telített nátrium-klorid-oldatba öntjük, és kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egyesítjük és nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. Az oldószer eltávolítása után 2,76 g (95%) cím szerinti terméket kapunk, amely 133,5— 134,5°C-on olvad. II. példa A) 3- [2-(3-Fluor-fenil)-etenil] -pikolinamid 142 g (1,2 mól) 3-ciano-2-pikolin és 164 g (1,32 mól) 3-fluor-benzaldehid 750 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát 162,0 g (1,44 mól) kálium-terc-butoxid 750 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához csepegtetjük — 15°C és —20°C közötti hőmérsékleten. Az adagoláshoz félóra szükséges, és ezalatt a hőmérsékletet —15°C alatt tartjuk. Az elegyet —15 és —20°C között tartjuk 1 11 órán át, majd 0 és 5°C közötti hőmérsékleten 2 óra hosszat. Ezután 400 ml telített ammónium-klorid-oldatot, majd 250 ml vizet adunk hozzá. Félóra keverés után a vizes réteget elválasztjuk, 300 ml diklór-metánnal extraháljuk, amelyet a tetrahidrofurános réteggel egyesítünk. A szerves oldatot 400 ml telített ammónium-kloríd -oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szénnel derítjük és diatómaföldön keresztül szűrjük. Az oldószert forgóbepárlóban eltávolítjuk, és az olajos maradékot 350 ml forró toluolban oldjuk. Az elegyet forrón szűrjük a szennyezések eltávolítására, és egy éjszakán át 0 és 5°C közötti hőmérsékleten tartjuk. A kivált, piszkosfehér szilárd anyagot szűrjük, kétszer 100 ml hideg toluollal mossuk és 60°C-on 6 órán át szárítjuk, így 122,1 g (42,1%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 153—155°C-on olvad. B) 3-[2-(3-Fluor-fenil)-etil] -pikolinamid 121 g (0,5 mól) 3-[2-(3-fluor-fenil)-etenil] -pikolinamidot 500 ml ecetsavban oldunk. Az oldathoz 8,0 g 5%-os szénhordozós palládium-katalizátort adunk, és az elegyet egy éjszakára Parr hidrogénező készülékbe helyezzük. Az elméleti mennyiségű hidrogén felvétele után az elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük és 4 liter vízbe öntjük. A piszkosfehér szuszpenziót 2 órán át keverjük, és 0 és 5°C közötti hőmérsékleten tartjuk 20 órán át. A szilárd termék 3- [2- (3-fluor-fenil) -etil] - -pikolinamid, amelyet kiszűrünk, három alkalommal 100—100 ml vízzel mosunk és 60°C- on 20 órán át szárítunk. így 108 g (88,6%) cím szerinti terméket kapunk, amely 102— 104°C-on olvad. C) 3- [2-(3-Fluor-fenil)-etil]-pikolinsav 73.2 g (1,0 mól) 3-[2-(3-fluor-fenil)-etil]-pikolinamidból 500 ml etanollal és 125 g (1,0 mól) 45%-os kálium-hidroxiddal szuszpenziót készítünk. 200 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet 20 órán át forraljuk. A vékonyréteg-kromatogram teljes savvá alakulást mutat. Az alkoholt desztillációval távolítjuk el, amíg a gőz hőmérséklete el nem éri a 100°C-ot. A szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, 100 ml vizet adunk hozzá, és az oldatot 110 ml 12 n sósavval pH 4—4,5-re savanyítjuk. A szuszpenziót egy órán át keverjük, majd egy éjszakán át hütjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, három alkalommal 100—100 ml vízzel mossuk és 65°C-on 24 órán át szárítjuk. így 69,6 g (9,48%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 118—122°C között olvad. D) 8-F!uor-6,l l-dihidro-5H-benzo [5,6] ciklohepta[1,2-b] piridin-11-on 61.3 g (0,25 mól) 3-[2-(3-fluor-fenil)-etil] - -pikolinsavból 900 ml tetrahidrofuránnal oldatot készítünk. Ezen szobahőmérsékleten száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk keresztül 1,5 órán át, majd óvatosan 48,3 g 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
