199135. lajstromszámú szabadalom • Eljárás para-klór-N-(2-morfolino-propil)-benzamid és hidrokloridja, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199135 20 lehetővé teszi, hogy veszélytelenül, hosszabb időn keresztül is, akár az ambuláns kezelésben is alkalmazzuk. Nagy dózisokban történő beadás eseién az artériás vérnyomás rövid idejű csökkenése, fejfájás, a fej elnehezülése lehetséges. Ebben az esetben ajánlatos az egyszeri adagokat csökkenteni. Egyes esetekben kórképben meglévő nyugtalanság és ingerlékenység erősödése mutatható ki. Ahhoz, hogy ezeket a jelenségeket megelőzzük vagy megszüntessük, a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszert neuroleptikummal és nyugtátokkal kombináljuk. A vese és a máj akut gyulladásos megbetegedése narkotikumokkal, altatókkal és analgetikumokkal történt mérgezés esetén és az akut alkohol absztinencia periódusában a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszer kontraindikált. A következő példákban a találmány jobb megvilágítása érdekében a találmány szerinti vegyületek előállítási eljárásának különböző megvalósítását soroljuk fel. 1. példa 6 ml abszolút etanolban oldott 2,9 g (0,02 mol) N-(3-amino-propil)-morfolinhoz keverés és 8—15°C hőmérsékletű vízzel kívülről történő hűtés közben 6 ml abszolút etanolban frissen oldott 3,5 g (0,02 mol) para-klór-benzoil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 12 órán át állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, 5 ml abszolút etanollal mossuk, vákuumexszikkátorban szárítjuk. 5,7 g (90,4% kitermelés) 184—186°C olvadáspontú para-klór-N-(3-morfolino-propil)-benzamid-hidrokloridot kapunk, ezt abszolút etanolban aktív szénnel átkristályosítjuk. A végtermék 188—189°C olvadáspontú, fehér, kristályos anyag, amely vízzel jól, etilalkoholban, acetonban gyengén oldható. A végtermék egyéb jellemzői: R/=0,77 (vékonyréteg-kromatográfiás Silufol lemezen, 5:2:1 arányú izopropanol-etil-éter — 25%-os vizes ammónia rendszerrel); IR-spektruma vazelinolajban: 1656 cm-1 (vc=0) - 3280 cm-1 (vnh, kötött), 3460 cm-1 (vnh, szabad). 19 2. példa 20 ml izopropanolban. oldott 2,9 g (0,02 mol) N-(3-amino-propil)-morfolinhoz keverés és 8- — 1$°C hőmérsékletű vízzel kívülről történő hűtés közben 4 ml izopropanolban frissen oldott 3,5 g (0,02 mol) para-klór-benzoil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 12 órán át állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, 5 ml izopropanollal mossuk, vákuumexszikkátorban szárítjuk, 5,3 g (84,1% kitermelés) 181 — 183°C olvadáspontú para-klór-N-(3-morfol ino-propil)-benzamid-hidrokloridot kapunk, amely átkristályosítás után azonos az 1. példában leírtak szerint előállított végtermékekkel. 3. példa 10 ml 1,2-diklór-etánban oldott 3,5 g (0,02 mol) para-klór-benzoil-kloridhoz keverés közben és a reakcióelegy hőmérsékletének max. 40°C hőmérsékleten tartása mellett 14 ml 1,2-diklór-etánban oldott 2,9 g (0,02 molj N-(3-amino-propil)-morfolint csepegtetünk. A reakciód egyet 1 órán át állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, 5 ml izopropanollal mossuk, vákuumexszikkátorban szárítjuk 5,4 g (85,7% kitermelés) para-klór-N- (3-morfolino-propil)-benzamid-hidrokIoridot kapunk, amely azonos az 1. példában leírtak szerint előállított termékkel. 4. példa 10 ml acetonban oldott 3,5 g (0,02 mol) para-klór-benzoil-kloridhoz keverés közben és a reakcióelegy hőmérsékletének max 40°C hőmérsékleten tartása mellett 14 ml acetonban oldott 2,9 g (0,02 mol) N-(3-amino-propil)-morfolint csepegtetünk. A. reakcióelegyet 1 órán át állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, 5 ml izopropanollal mossuk, vákuumexszikkátorban szárítjuk. 5,3 g (84,1% kitermelés) para-klór-N-(3-morfolino-propil)-benzamid-hidrokloridot kapunk, amely azonos az 1. példában leírtak szerint előállított termékkel. 5. példa 10 ml metilén-kloridban 3,5 g (0,02 mol) para-klór-benzoil-kloridhoz keverés közben és a reakcióelegy hőmérsékletének max. 40°C hőmérsékleten tartása mellett 14 ml metilén-kloridban oldott 2,9 g (0,02 mol) N-(3-amino-propil)-morfolint csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, 5 ml izopropanollal mossuk, vákuumexszikkátorban szárítjuk. 6.0 g (95,2% kitermelés) para-klór-N-(3-morfolino-propil)-benzamid-hidrok!oridot kapunk, amely azonos az 1. példában leírtak szerint előállított termékkel. 6. példa 10 ml acetonitrilben oldott 3,5 g (0,02 mol) para-klór-benzoil-kloridhoz keverés közben és a reakcióelegy hőmérsékletének max. 40°C hőmérsékleten tartása mellett 14 ml acetonitrilben oldott 2,9 g (0,02 mol) N-(3-amino-propil)-morfolint csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, 5 ml izopropanollal mossuk, vákuumexszikkátorban szárítjuk. 6.1 g (96,8% kitermelés) para-klór-N-(3-morfolino-propil)-benzamid-hidrokloridot kapunk, amely azonos az 1. példában leírtak szerint előállított termékkel. 7. példa Az 1. példában leírtak szerint para-klór-N-(3-morfolino-propil) -benzamid-hidrokloridot állítunk elő. 3,19 g (0,01 mol) para-klór-N-(3- -morfol ino-propil )-benzamid-hidrokloridot 40 ml vízben oldott 0,6 g NaOH-dal reagál-11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
