199130. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazin-amidok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 199130 át folytatjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 250 g szilikagélen kromatograíáljuk. Eluálószerként 3:97 arányú metanol : : metilén-klorid elegyet használunk. 9,11 g (14,83 mmól, 66%) cím szerinti terméket kapunk; a termék éteres eldörzsölés után 100— Il)2°C-on olvad. Elemzés a C25H38BrClNg03 képlet alapján: számított: C: 48,91%, H:6,24%, N: 18,25%; talált: C: 49,10%, H:6,06%, N: 17,99%. A kiindulási anyagként felhasznált ,,L" vegyületet a következőképpen állítjuk elő: (b) 12,86 g (50,0 mmól) 2-hidroxi-3-bróm-5-( 1,1 -dimetil-etil ) -benzaldehíd, 3,82 g (55,0 mmól) hidroxilamin-hidroklorid, 30 ml etanol, 30 ml víz és 30 ml tetrahidrofurán elegyét jégfürdőn lehűtjük, és az elegyhez részletekben, 15 perc alatt 5,04 g (60,0 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 mmól vizet adunk hozzá, és a kivált szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk. 13,2 g (48,5 mmól, 97%) 2-hídroxi-3-bróm-5-(l,l-dimetil-etil)-benzaldehid-oximot kapunk; a fehér szilárd termék 167,5—168°C-on olvad. Elemzés a CuH14BrN02 képlet alapján: számítón: C: 48,55%. H: 5,19%, N: 5,15%; talált: C: 48,33%, H: 5,14%, N: 4,93%. (c) 12,0 g (44,0 mmól) 2-hidroxi-3-bróm-5- -3-bróm-5- ( 1,1 -dimetil-etil)-benzaldehid-oxim 18,9 g (90,0 mmól) trifluor-ecetsav-anhidrid és 100 ml tetrahidrofurán elegyét jégfürdőn lehűtjük, és az elegyhez 15,2 g (150,0 mmól) trietil-amin 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet éjszakán át visszaíolyatás közben forraljuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot víz és metilén-klorid között megoszlatjuk. A szerves fázist 1 N vizes sósavoldattal és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk. 10,4 g (41,2 mmól, 94%) 2-hidroxi-3-bróm-5-(l,l-dimetil-etil)-benzonitrilt kapunk; op.: 69—71°C. Elemzés a C,,H12BrNO képlet alapján: számított: C: 51,99%, H: 4,76%, N: 5,51 % ; talált: C: 51,87%, H: 4,77%, N: 5,27%. (d) 10,4 g (41,2 mmól) 2-hidroxi-3-bróm-5- (I,I-dimetil-etil)-benzonitril 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 47 ml 2,85 mólos éteres metil-magnézium-bromid oldatot (=133,9 mmól metil-magnézium-bromid) adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jégre öntjük, és 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A vizes oldatot éterrel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. 10,5 g (38,7 mmól, 94%) 1 -[3-bróm-5-(1,1-dimetil-etil ) -2-hidroxi-fenil] -etanont kapunk; op.: 98—98,5°C. Elemzés a C12H15Br02 képlet alapján: számított: C: 53,16%, H: 5,58%; talált: C: 53,19%, H: 5,54%. 8. példa Kapszulák előállítása Egy 350 mg töltőtőmegű kapszula összetétele: A 2. példa szerint kapott termék 120,0 mg Laktóz (Nationil Formulary (NF) minőségű) 175,0 mg Nátrium-keményitő-glikolát (NF minőségű) 18,0 mg Eiőzselatinált keményítő (NF minőségű) 35,0 mg Magnézium-sztearát (NF minőségű) 2,0 mg A felsorolt anyagokat a magnézium-sztearát kivételével 0,84 mm száltávolságú szitán átszitáljuk, majd keverőberendezésben 5 percig homogenizáljuk. A magnézium-sztearátot 0,4 mm száltávolságú szitán átszitáljuk, hozzáadjuk a porkeverékhez, és a homogenizálást még körülbelül 2 percig folytatjuk. A porkeveréket 0-ás méretű kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltjük. 14 9. példa Kapszulák előállítása Egy 350 mg töltőtömegű kapszula összetétele: A 2. példa szerint kapott termék 120,0 mg Laktóz (NF minőségű) 175,0 mg Mikrokristályos cellulóz (NF minőségű) 18,0 mg Eiőzselatinált keményítő (NF minőségű) 35,0 mg Magnézium-sztearát (NF minőségű) 2,0 mg A felsorolt anyagokat a magnézium-sztearát kivételével 0,84 mm száltávolságú szitán átszitáljuk, majd keverőberendezésben körülbelül 5 percig homogenizáljuk. A magnézium-sztearátot 0,4 mm száltávolságú szitán átszitáljuk, hozzáadjuk a porkeverékhez, és a homogenizálást még körülbelül 2 percig folytatjuk. A porkeveréket 0-ás méretű kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltjük. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (III) általános képletü pirazin-amidok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására — a képletben R hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, A klóratomot jelent, Z klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent, és n értéke 1 vagy 2—, azzal jellemezve, hogy egy (XI) általános képletü pirazin-amido-amint — a képletben Pyz (V) általános képletü csoportot jelent, amelyben A jelentése a tárgyi kör szerinti, és K* jelentése a tárgyi körben megadott — a reduktív alkilezés körülményei között egy (XII) általános képletü karbonilvegyülettel reagál tatunk — a képletben R és Z jelentése a tárgyi kör szerinti—, és kívánt esetben az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
