199129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-metil-fenol-pirazinok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199129 két használunk. 51,36 g (92,2 mmól, 62%) cím szerinti vegyületet kapunk. A fehér szilárd termék 2-propanolos kristályosítás után 148—149°C-on olvad. Elemzés a C23H35BrCIN702 képlet alapján: számított: C: 49,60%, H: 6,33%, N: 17,60%; talált: C: 49,73%, H: 6,25%, N: 17,58%. (b) A 7 (a) példa szerint kapott terméket hidrokloridjává alakítjuk. A só 2-propanolból végzett kristályosítás után 183—185°C- on olvad. Elemzés a C23H35BrClN7O2.2HC1.0,5 H20 képlet alapján: számított: C: 43,24%, H: 5,99%, N: 15,35%; talált: C: 43,31%, H: 5,75%, N: 15,30%. (c) A kiindulási anyagként felhasznált „D" vegyületet a következőképpen állítjuk elő: (1) 118,6 g (1,67 mól) akril-amid, 49,3 g (0,83 mól) 1-amino-propán és 250 ml metanol elegyét 1 órán át 80°C-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk, és a szilárd anyagot etanolból kristályosítjuk. 162,3 g (0,81 mól, 97%) fehér, szilárd 3,3’-(propil-imino)-bisz-propánamidot kapunk; op.: 101 —101,5°C. Elemzés a C9H19N302 képlet alapján: számított: C: 53,71%, H: 9,51%, N: 20,88%; talált: C: 53,94%, H: 9,18%, N: 20,77%. (2) 2,3 liter 5,25% -os vizes nátrium-hipoklorit-oldat és 580 ml IN N vizes nátrium-hidroxid oldat elegyéhez jéghűtés közben 162,3 g (0,81 mól) 3,3’-(propil-imino)-bisz-propán-amid 75 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reagens beadagolása közben az elegy belső hőmérsékletét 5°C-on tartjuk, ezután a reakcióelegyet 3 órán át 60°C-on tartjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és 1,084 kg nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A vizes oldatot 2-propanollal .extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, és a maradékot igen kis nyomáson frakcionáltan desztilláljuk. 72,5 g (0,49 mól, 60%) színtelen, folyékony N-(2-amino-etil)-N-propil-1,2-etán-diamint kapunk; fp.: 53—73°C/ /266 Pa. A termék mintáját metanolos közegben oxalátjává alakítjuk. A só 171 — 172°C- on olvad. Elemzés a C7H19N3.3 C2H204 képlet alapján: számított: C: 37,59%, H: 6,07%, N: 10,12%; talált: C: 37,44%, H: 6,11%,N: 10,28%. (3) 23,87 g (100,0 mmól) l-(3,5-diamino-6-klór-pirazinoil)-imidazol, 58,51 g (300,0 mmól) N-(2-amino-etil)-N-propil-l,2- -etán-diamin és 250 ml tetrahidrofurán elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert és a triamin fölöslegét lepároljuk, és a maradékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként ammóniagázzal telített 1,5:98,5 arányú metanol : tetrahidrofurán elegyet használunk. 24,64 g (78,0 mmól, 78%) sárga, szilárd, 91—94°C-on olvadó 3,5-diamino-N- (2- (/2-amino-etiI/-pro-15 pil-amino) -etil] -6-klór-pirazin-karboxamido kapunk. Elemzés a CI2H22ClN7O.0,25 CH3OH képlet alapján: számított: C: 45,44%, H: 7,16%, N: 30,29%; talált: C: 45,57%, H: 6,91%, N: 30,33%. 8. példa 3,5-Diamino-N- [2-(/2 - [ (/3-bróm-5-- ( 1,1 -dimetil-ctil)-2-hidroxi-fenil/-metil )-am ino] -etil/-metil-amino)-etil] -6-bróm-pirazin-karboxamid előállítása [(III) általános képletű vegyület; A=Z= =Br, R7=R8=H, R4=metil-, R6=terc-butil-] (a) 2,00 g (6,02 mmól) 3,5-diamino-N- [2-(/2-amino-etil/-metil-amino) -etil] -6- -bróm-pirazin-karboxamid („N" vegyület) és 1,86 g (7,23 mmól) 2-hidroxi-3-bróm-5-- ( 1,1-dimetil-etiI) -benzaldehid 100 ml etanollal készített oldatát 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,28 g (7,27 mmól) nátrium-bórhidridet adunk, és még 1 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot víz és metilén-klorid között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 0,2:3:96,8 és 0,3:5:94,7 között változó arányú ammónium-hidroxid : metanol : metilén-klorid elegyeket használunk. 1,98 g (3,45 mmól, 57%) cím szerinti terméket kapunk. A fehér, szilárd anyag éteres eldörzsölés után 136— 137°C-on olvad. Elemzés a C21H31Br2N702 képlet alapján: számított: C: 43,99%, H: 5,45%, N: 17,10%; talált: C: 43,97%, H: 5,14%, N: 17,02%. (b) A kiindulási anyagként felhasznált „N" vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 8,20 g (72,0 mmól) N-(2-amino-etil)-N-metil-l,2-etán-diamin és 6,80 g (24,0 mmól) 1- (3,5-diamino-6-bróm-pirazinoil)-imidazol 48 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 5,85 g (17,6 mmól, 73%) 3,5- -diamino-N- [2- (/2-amino-etil/-metil-amino)-etil] -6-bróm-piperazin-karboxamidot kapunk; op.: 148—150°C. Elemzés a C10HlgBrN7O.0,25 H20 képlet alapján: számított: C: 35;67%, H: 5,54%, N: 29,12%; talált: C: 35,78%, H: 5,36%, N: 28,80%. 16 9. és 10. példa A 2. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelő (XI) általános képletű benzaldehid-származékokból a II. táblázatban felsorolt (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben A klóratomot, R7 és R8 hidrogénatomot, R4 metilcsoportot és R6 terc-butil-csoportot jelent, és Z jelentése a II. táblázatban megadott. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
