199129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-metil-fenol-pirazinok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

199129

17

II. táblázat

18

A példa sorszáma

Z

Hozam

%

Só

Op.°C (só)

9.

Cl

25

di-HCl

160-162

10.

I

28

di-HCl

I64-I66

11. példa

3,5-Diámino-N - [2-(/2- [ (/3-bróm-5- ^-( 1,1-dimetil-etil )-2-Hidroxi-f enil/-metil )-amino] -etH/-metil-amino)-etil] -6-klôr-pirazin-karboxamid előállítása [(III) általános képletű vegyület; A=C1, R =R8—H, R4=metil-, Z=Br, R6=terc-butil-] 20

(a) 0,24 g (1,01 mmôl) l-(3,5-diamino-6-klôr-pirazinoil)-imidazol, 0,36 g (1,00 mmôl)

2- [ (/2- [ (2-amino-etil) -metil-amino] -etil/-amino)-metil] -6-bróm-4- (1,1-dimetil-etil)-fenol és 2 ml tetrahidrofurán elegyét éj- 25 szakán át szobahőmérsékleten keverjük.

Az oldatot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot víz és metilén-klorid között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot 11 g szili- ^

kagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 3:97 arányú metanol : metilén-klorid elegyet használunk. 0,46 g (0,87 mmól, 87%) cím szerinti vegyületet kapunk; a termék azonos az 1. példa szerint előállított vegyülettel. 35

(b) A kiindulási anyagként felhasznált 2- [(/2- [ (2-amino-etil)-metil-amino] -etil/-amino) -metil] -6-bróm-4- (1,1-dimetil-etil)-fenolt a következőképpen állítjuk elő:

13,67 g (116,6 mmól) N-(2-amino-etil)- 40-N-metil-l,2-etán-diaminés 10,0g (38,9mmól) 2-hidroxi-3-bróm-5- ( 1,1 -dimetil-et il ) -benzaldehid 100 ml etanollal készített oldatát éjszakán át keverjük. Az elegyhez 1,03 g (26,5 mmól) nátrium-bórhidridet adunk, és a keverést még 1 órán át folytatjuk. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot víz és metilén-klorid között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot hexánból kristályosítjuk. 8,05 g (22,5 mmól, 58%) 2-[(/2- [ (2-amino-etil)-metil-amino]

-etil/-amino) -metil] -6-bróm-4- ( 1,1 - dimetil-etil)-fenolt kapunk; op.: 99—100,5°C.

Elemzés a Cl6H2gBrN30 képlet alapján: számított: C: 53,65%, H: 7,88%, N: 11,73%; talált: C: 53,60%, H: 7,83%, N: 11,71%.

12. példa

Kapszulák előállítása

Egy, 350 mg töltőtömegű kapszula öszszetétele:

(III) általános képletű vegyület 120,0 mg

Laktóz (NF /National Formulary/ minőségű) 175,0 mg

Nátrium-keményitő-glikolát (NF minőségű) 18,0 mg 65

Előzselatinált keményítő (NF minőségű) 35,0 mg

Magnézium-sztearát (NF minőségű)2,0 mg A felsorolt anyagokat — a magnézium-sztearát kivételével — 0,84 mm száltávolságú szitán átszitáljuk, majd keverőberendezésben körülbelül 5 percig keverjük. A magnézium-sztearátot 0,4 mm száltávolságú szitán átszitáljuk, majd hozzáadjuk a keverékhez, és a keverést még 2 percig folytatjuk. A porkeveréket kétrészes, 0-ás méretű keményzselatin-kapszulákba töltjük.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás a (III) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására — a képletben

R4 1—5 szénatomos alkilcsoportot jelent, R6 brómatomot, jódatomot vagy terc-butil-csoportot jelent,

R7 klóratomot, hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkoxicsoportot jelent,

R8 hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkoxicsoportot jelent,

azzal a feltétellel, hogy ha R6 brómatomot vagy jódatomot jelent, R7 és R8 legalább egyike 1—3 szénatomos alkoxicsoportot képvisel, míg ha R7 klóratomot jelent, R6 terc-butil-csoportot és R8 hidrogénatomot képvisel, A klóratomot vagy brómatomot jelent, és Z klóratomot, brómatomot, jódatomot, trifluor-metil-csoportot vagy -S02CH3 csoportot jelent —,

azzal jellemezve, hogy egy (VIII) általános képletű pirazin-amido-amint — a képletben R4 jelentése a tárgyi kör szerinti és Pyz (IV) általános képletű csoportot jelent, amelyben A jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (XI) általános képletű szalicil-aldehiddel — a képletben R6, R7, R8 és Z jelentése a tárgyi kör szerinti — reduktiven alkilezünk, és kívánt esetben a kapott (III) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható aniont szolgáltató savakkal képezett sóikká alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. május 26.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,5-diamino-N- [2- (/2- [ (/3-bróm-5-(l,l-dimetil-etil)-2-hidroxi-fenil/-metil)-amino] -etil/-metil-amino) etil] -6-klór-pirazin-karboxamid és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 3,5-diamino-N- [2- (/2-amino-etil/-metil-aminő) -